近年来，随着乳腺癌精准医学的不断发展，抗体偶联药物（ADC）在转移性乳腺癌领域的应用愈发受到关注。ADC 通过将单克隆抗体与高效小分子药物相结合，利用抗体对肿瘤特异性抗原的靶向性，将细胞毒性药物定向递送至肿瘤细胞，从而在提高疗效的同时减少对正常组织的损伤。
在这一背景下，德曲妥珠单抗（T-DXd）凭借其在临床试验中显著的抗肿瘤活性，逐渐成为 HER2 阳性（HER2+）及 HER2 低表达（HER2-low）转移性乳腺癌患者的重要治疗选择。尤其在既往接受标准抗 HER2 治疗后进展的 HER2 阳性晚期患者中，T-DXd 展现出可观的客观缓解率和可控的安全性，为后线治疗提供了新希望。然而，随着更多患者开始使用 T-DXd，如何在疾病再次进展后为患者量身定制最优的后续治疗方案，仍是学界亟待解决的难题。
Dana-Farber Cancer Institute 的 Paolo Tarantino 教授团队针对这一课题展开了深入研究，并在 2024 年圣安东尼奥乳腺癌大会（2024 SABCS）上以壁报形式分享了基于美国 Flatiron Health 电子病历数据库的真实世界分析结果。
后续治疗方案多元，不同分子亚型患者生存差异显著
该数据库覆盖全美 280 余家癌症诊所（约 800 个医疗点），以社区肿瘤诊所为主，能够更全面地反映美国多地区、多中心、多层级医疗机构的真实诊疗情况。
研究纳入 2019 年 12 月至 2023 年 9 月接受 T-DXd 治疗后又紧接着接受非 T-DXd 治疗方案的转移性乳腺癌患者数据。通过对患者的人口学特征、分子分型、既往治疗史及后续治疗方案等信息的深入分析，研究者系统性地评估 T-DXd 治疗后紧接着的后续治疗在真实世界环境中的疗效表现，并探讨其背后的耐药机制与临床意义。
在所有纳入研究的患者中，后续治疗方案呈现出明显的多元化趋势。研究团队发现，HER2+ 患者在后续治疗中常会继续使用化疗联合抗 HER2 靶向药物，或在一定情况下切换至其他类别的治疗手段；而对于三阴性乳腺癌（TNBC）患者而言，由于其生物学特征更具侵袭性，临床医师通常会选择化疗或其他 ADC 作为后续治疗。
图 1 不同亚型患者在 T-DXd 治疗后所采用的后续治疗方案
为了评估不同治疗方案的临床价值，研究团队主要关注真实世界无进展生存（rwPFS）和总生存期（OS）两大关键终点，并用 Kaplan-Meier 方法进行统计分析。结果表明，不同分子分型患者经 T-DXd 治疗后接受后续治疗的 rwPFS 和 OS 存在显著差异。
HER2+ 患者的 rwPFS 为 4.3 个月（95% CI：3.8～4.9），HR+/HER2- 的 rwPFS 为 3.0 个月（95% CI：2.6～3.5），HR-/HER2- 的 rwPFS 为 2.7 个月（95% CI：1.8～2.8）。HER2+ 患者的 rwPFS 相对最长，提示在这一亚型中，后续继续加强抗 HER2 治疗或选择更有针对性的组合方案仍能带来一定程度的生存获益。与之形成鲜明对比的是，TNBC 患者的 rwPFS 明显偏短。尤其是 TNBC 在换用其他 ADC 药物后能维持的治疗获益十分有限，凸显出三阴性亚型在后线治疗中依旧面临极大的未满足需求。
图 2 不同乳腺癌亚型间的真实世界无进展生存（rwPFS）对比
在 OS 方面，研究统计结果同样显示了三种主要亚型之间的显著分化：HER2+ 患者中位 OS 为 12.6 个月，HR+/HER2- 患者的中位 OS 约为 8.1 个月，而 TNBC 患者则仅为 4.8 个月。差异具有统计学显著性（p < 0.001），更进一步凸显了 TNBC 在临床上所面临的严峻形势。TNBC 不仅缺乏内分泌治疗及 HER2 靶向治疗手段，而且疾病进展速度更快，对化疗的耐受度和敏感性也千差万别。如何将新型免疫治疗策略、PARP 抑制剂以及下一代 ADC 药物合理组合，将成为 TNBC 未来治疗策略的重要研究方向。
Paolo Tarantino 教授的精辟见解：优化乳腺癌治疗的顺序与策略
在 2024 SABCS 期间，Paolo Tarantino 教授在接受采访时，进一步分享了他们团队针对转移性乳腺癌患者在 T-DXd 治疗后的后续治疗策略的最新思考。
真实世界研究发现，当在 T-DXd 治疗阶段出现疾病进展或疗效衰减时，直接转换到具有相同或相似机制的治疗往往收效甚微。例如，在 T-DXd 治疗后采用戈沙妥珠单抗（SG）治疗的患者，其 rwPFS 普遍不足 3 个月，而若切换到与拓扑异构酶 1（Top1）机制不同的治疗方案（如艾利布林、卡培他滨或图卡替尼联合曲妥珠单抗），则 PFS 可延长至 6 个月左右。Paolo Tarantino 教授强调，这一结果进一步证实了肿瘤学领域的普遍共识：面对高度异质性的肿瘤，我们需要不断调整和更迭治疗手段，尽量避免肿瘤对同一作用机理产生耐药，从而最大程度地延长患者的疾病控制时间。
在针对不同乳腺癌亚型的进一步分析中，Paolo Tarantino 教授提出了一些值得关注的治疗思路。对于 HER2 阳性转移性乳腺癌患者，图卡替尼联合卡培他滨的中位 PFS 可接近 5 个月，化疗联合曲妥珠单抗也能取得不错的疗效，为后线治疗提供了更多可行性选择。而在 ER 阳性、HER2 阴性患者群体中，卡培他滨及艾利布林在 T-DXd 治疗后的疗效表现更为突出；相对而言，TNBC 患者的治疗结果最不乐观，后续治疗的中位 PFS 普遍仅 2～3 个月，无论治疗方案怎么组合，都难以显著改善其预后。因此，TNBC 仍然是临床上最具挑战性的亚型之一，亟需研发新的药物来帮助这些经 Top1-ADCs 治疗后疾病进展并仍陷入「治疗真空」的患者。
Paolo Tarantino 教授在总结时指出，这项研究再次强调了在临床上需深入理解转移性乳腺癌的治疗顺序，为多种疗法组合提供了思路。目前 Top1 ADCs 药物种类越来越多，如果在 Top1 ADC 治疗（如 T-DXd）出现疾病进展后随即再用同类 ADCs 可能并非最佳选择。更合理的策略或许是「三明治疗法」，即在使用 Top1 ADCs 后，先切换到微管抑制剂（如艾利布林）等作用机制不同的药物，待病情有所控制或肿瘤负荷降低后，再使用另一款或升级版的 Top1 ADCs。这些思路或许能够在一定程度上逆转 Top1 ADCs 的耐药性，延长患者的治疗窗口。目前仍停留在假设阶段，但这项研究和其他类似研究的真实世界证据，的确为「三明治疗法」的假设提供了可行性佐证，并支持进一步研究更多治疗方案。
总之，T-DXd 为转移性乳腺癌带来了全新的治疗契机，但如何科学地进行后续治疗、应对其耐药性及肿瘤细胞的异质性，仍是临床实践中遇到的艰巨挑战。Paolo Tarantino 教授团队的研究不仅验证了「不要轻易使用相同机制药物序贯治疗」的观点，也为临床医师提供了更多基于真实世界的数据支持。未来，期待有更多深入且精细化的研究来探讨如何通过差异化、轮换式或联合性的治疗策略最大化地延长患者的生存获益，让每一位乳腺癌患者都能获得更好的治疗体验与更长的生存期。
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审批号：CN-154885 有效期：2026-03-04
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参考文献
[1]. Paolo Tarantino, et al. Efficacy of immediate subsequent lines of therapy after T-DXd in patients with metastatic breast cancer: retrospective study from the a nationwide real-world database. 2024 SABCS Abstract P1-08-08.