1.美国圣裘德儿童研究医院的研究人员在《自然》期刊发表了关于癌细胞线粒体外膜蛋白VDAC2的研究结果。
2.研究发现，VDAC2缺失会使癌细胞对IFNγ诱导的细胞凋亡和cGAS-STING信号激活产生抵抗，从而保护癌细胞免受杀伤。
3.敲除VDAC2可显著增强现有免疫治疗的效果，并在多种实体瘤中有效克服免疫治疗耐药。
4.通过靶向VDAC2，研究者们认为可以同时激活固有免疫和适应性免疫，有效消灭癌细胞。
5.未来任务是为设计出精准干预VDAC2的抗癌药物，以拆除癌细胞自带的信号干扰器。
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信息传递不畅导致误事的案例，古往今来可以说是数不胜数。如果是通讯手段落后的时代，比如古希腊传递打胜仗的消息，得靠两条腿跑出个马拉松，倒还能说是情有可原，但今天还能看到的信息不畅，往往就是传递流程中有什么东西“作梗”了，比如本来该在免疫系统面前束手就擒的癌细胞，就总能搞出点怪招来阻碍免疫应答激活，进而逃之夭夭继续作妖。
今天，美国圣裘德儿童研究医院迟洪波团队就在《自然》发表了最新研究成果，首次揭示癌细胞线粒体外膜蛋白之一——电压依赖性阴离子通道2（VDAC2），会阻碍IFNγ诱导的细胞凋亡和cGAS-STING信号激活，从而保护癌细胞免受杀伤；针对VDAC2进行干预则有望将固有免疫和适应性免疫串联起来，里应外合有效消灭癌细胞。
研究发现，VDAC2缺失会使癌细胞内响应IFNγ刺激，表达上调的促凋亡蛋白BAK激活达到“失控”的程度，并导致癌细胞线粒体损伤，使大量线粒体DNA被释放到胞质中，从而同时激活cGAS–STING信号和I型IFN应答；实验显示，敲除VDAC2可显著增强现有免疫治疗的效果，并在多种实体瘤中有效克服免疫治疗耐药，这“干扰器”没了就是好啊。
论文首页截图
借助CRISPR Drop-out筛选，研究者们从3000多个代谢相关基因中，筛选发现Vdac2表达水平与黑色素瘤细胞免疫逃逸相关，敲除Vdac2会使癌细胞在增殖速率不变的前提下，更易被CD8+T细胞杀伤，肿瘤生长速度明显减慢，原本耐药的癌细胞对PD-1/L1抑制剂治疗也更敏感。问题来了，敲除Vdac2为什么能带来这一连串好消息？它咋这么能耐呢？
为了弄清这个问题，研究者们将缺失穿孔素、肿瘤坏死因子（TNF）或IFNγ的肿瘤特异性CD8+T细胞与VDAC2缺陷型癌细胞共培养，发现仅有缺失IFNγ的CD8+T细胞无法杀伤癌细胞，敲除癌细胞编码IFNγ相应受体的基因也有相同效果，通过靶向PTPN2放大IFNγ信号，则可增强对癌细胞的杀伤；进一步实验显示，IFNγ导致癌细胞死亡的机制主要是促凋亡，与细胞铁死亡等其它细胞死亡机制关系不大。
癌细胞缺失VDAC2时更易死亡，肿瘤也对免疫治疗更敏感
而从肿瘤微环境这个更高一层的视角来看，癌细胞的VDAC2缺失不仅使CD8+T细胞浸润增多，它们的细胞毒效应功能也明显增强，让微环境整体转向炎性更强、更有利于抗肿瘤免疫的状态，而上述效应都依赖于IFNγ的存在，CD8+T细胞也是IFNγ的主要来源；而相应地，癌细胞内则发生了主要由IFNγ介导的I型干扰素应答大幅增强。
一向诡计多端的癌细胞，怎么缺了VDAC2就束手就擒呢？研究者们进行的逐步“溯源”探索首先发现，VDAC2缺陷型癌细胞内的STING激活显著增强，这是癌细胞响应IFNγ刺激、发生I型干扰素应答的必要条件，敲除STING就会使上面的一连串正向作用消失；呈现类似关系的还有趋化因子CCL5，它可能是敲除VDAC2后募集免疫细胞的关键。
由于VDAC2是线粒体外膜蛋白，结合cGAS-STING通路的激活机制，研究者们推测缺失VDAC2后，癌细胞的线粒体内DNA可能被释放到了胞质内，被cGAS感受进而激活STING通路，并通过实验确认了这一点；此外，VDAC2还会与促凋亡蛋白BAK直接发生相互作用并抑制其功能，因此在VDAC2缺失时，IFNγ刺激会先使BAK等促凋亡蛋白表达上调，然后激活BAK到“彻底疯狂”的状态，让癌细胞更容易被IFNγ诱导发生凋亡。
VDAC2缺失激活STING通路和影响BAK的机制
因此总体来看，靶向VDAC2可以通过双重机制，即使免疫微环境炎性化和癌细胞更易被诱导凋亡，助力现有免疫治疗，接下来留给科研工作者们的任务，就是设计出精准干预VDAC2的抗癌药物了，早点把癌细胞自带的这个信号干扰器拆掉，免疫应答就能早点松绑
参考文献：
Yuan S, Sun R, Shi H, et al. VDAC2 loss elicits tumour destruction and inflammation for cancer therapy[J]. Nature, 2025.
本文作者丨谭硕