上海瑞金医院/美国杜克大学强强联合：开启弥漫性大B细胞淋巴瘤数字病理学微环境分类新时代

研究背景

根据基因表达谱，DLBCL最早被按照起源细胞 (COO) 分成B细胞发育的3个阶段，即生殖中心B细胞 (GCB)、活化B细胞 (ABC) 和未分类B细胞。最近，科学界利用大规模转录组数据确定了DLBCL中4种不同的LME亚型，包括生殖中心样（GC-like）亚型，其特征是大量存在生殖中心（GC）相关细胞，尤其是T细胞；间质（MS）亚型，其特点是富含间质细胞和细胞外基质成分；炎症（IN）亚型，其特点是富含炎症免疫细胞；以及贫化（DP）亚型，其明显缺乏其他3种亚型中的重要非肿瘤成分。LME分类与COO或遗传亚型并不重叠，但在治疗反应和预后方面却有很大差异，这说明它是导致DLBCL异质性的一个重要因素。

基于染色的LME亚型的肿瘤微环境特征

NK亚簇表达高水平的GNLY和KLRB1，而CD8+效应T细胞（CD8 Teff）亚簇表达颗粒酶K（GZMK）、颗粒酶A（GZMA）和IFNG。CD8+衰竭T细胞（CD8 Tex）和CD8+增殖T细胞（CD8 Prolif细胞）表达检查点基因（LAG3、HAVCR2、TIGIT和CTLA4），CD8 Prolif还表达细胞周期相关基因，如MKI67和TOP2A。幼稚T亚群表达SELL、TCF7和IL7R，而CD4-Treg则表达FOXP3。此外，CD4-Tfh细胞表达TIGIT、CTLA4、PDCD1、CXCR5和ICOS。除了亚簇1，所有亚簇中都观察到了染色体扩增和缺失。因此，亚簇1可能由非恶性B细胞组成，而其余亚簇则被认为代表恶性B细胞。

总结

1. 基于染色的LME分类构建及验证 ：基于选定的染色标志物构建基于染色的LME分类，其微环境成分、病理和分子特征，以及治疗反应和预后意义与基于转录组的LME分类发现一致，证实了其可靠性。LME分析显示不同亚型预后存在显著差异，GC和MS亚型在R-CHOP治疗后PFS（无进展生存期）和OS（总生存期）显著有利；IN和DP亚型患者从R-CHOP-X方案（来那度胺和依鲁替尼）中受益。

2. 各亚型免疫逃逸机制及治疗靶点探索：深入分析转录组数据，揭示各亚型免疫逃逸机制，为免疫治疗提供见解。如GC亚型过表达Treg衍生的CTLA4和TIGIT，提示其为潜在治疗靶点；MS亚型以CAF（癌相关成纤维细胞）为特征，CD70是其潜在靶点；IN亚型PD-L1和IDO1升高，可能适用PD1/PD-L1和IDO1抑制剂，CD47作为其标志物和巨噬细胞介导吞噬作用调节因子也显示出治疗潜力。