编者按：合并巨细胞病毒（CMV）感染的HIV感染者（PWH）常面临持续性免疫激活、慢性炎症及加速衰老等风险，其中CMV的潜在驱动作用备受关注。然而，既往抗CMV药物因毒性或给药不便难以长期应用，亟需更优策略。在2025年反转录病毒和机会性感染大会（CROI 2025）上，一项随机对照试验（摘要号：182）探索了新型CMV抑制剂莱特莫韦对PWH免疫与功能衰老结局的影响，为CMV的因果作用提供了新证据。本期，《感染医线》特邀贵州医科大学附属医院刘水青教授，深入解读该研究的创新发现与临床意义，并探讨未来研究方向。

研究简介

研究题目：

莱特莫韦抑制巨细胞病毒（CMV）可改善接受抗反转录病毒治疗（ART）的HIV感染者的免疫与功能衰老结局（摘要号：182）

合并巨细胞病毒（CMV）感染的HIV感染者（PWH）面临衰弱及衰老相关结局风险增加，但CMV的因果作用尚未明确。

这项随机试验评估了在CMV血清阳性的PWH中，接受48周莱特莫韦（一种CMV末端酶抑制剂）联合ART相较于单纯ART，能否降低血浆可溶性肿瘤坏死因子受体2（sTNFR2，主要终点）水平，并改善其他免疫及功能衰老相关结局指标。试验按CD4+ T细胞计数（50%的受试者＜350 cells/mm3）和出生性别（＞30%为女性）分层随机。在计划纳入的180例参与者中，其中40例完成8周的治疗后进行无效性分析。采用线性混合模型评估组间连续结局变化。

主要结果

• 主要终点：如既往报告，因无效性分析显示莱特莫韦组（n=18）第8周sTNFR2水平较对照组（n=21）意外升高，试验提前终止。然而，第8至48周期间，莱特莫韦组sTNFR2显著下降（P=0.001），至第48周时其较基线降幅在数值上大于对照组（差异：-9%，P=0.20）。

• 免疫指标改变：莱特莫韦组白细胞介素-6（IL-6）第8周短暂升高（+27%，P=0.02），但第48周显著下降（-28%，P=0.003）。IL-6受体（IL-6R）和IL-1β水平在治疗期间降幅更大（差异：-10%，P<0.001；-29%，P=0.005）。第48周时，莱特莫韦组CMV特异性IgG滴度（-28%，P<0.001）和CD8+ T细胞计数（-119 cells/mm3，P=0.024）降幅更显著，CD4/CD8比值升高更明显（+14%，P=0.008，图A）。

• 衰老相关结局指标改变：莱特莫韦组椅立时间平均缩短1.7秒（-15%，P=0.002），且改善幅度显著优于对照组（P=0.02，图B）。椅立能力改善与IL-1β（ρ=0.45，P=0.023）、IL-6R（ρ=0.44，P=0.026）降低及CD4/CD8比值升高（ρ=-0.67，P<0.001）相关。尽管握力、步态速度和弗里德衰弱分类等其他功能指标改善未达到统计学显著性，但也显示出莱特莫韦组有优势的趋势。

△CD4/CD8比值变化（A）和第48周完成5次椅立测试所需时间的变化（B）

莱特莫韦在短期内会升高合并CMV感染、接受ART并达到病毒学抑制PWH的部分炎症标志物，但最终能够使炎症持续减轻、CD4/CD8比值改善及身体功能/下肢力量提升。这些研究结果表明，使用CMV特异性抑制剂抑制无症状CMV感染可能改善PWH的衰老相关结局。要确定这些结果的临床意义，还需要进行更大规模的研究。

专家点评

CMV是与人类免疫系统之间相互作用最为动态和广泛的病毒之一，一旦进入人体，将会终生存在。CMV进入人体后通过引发并维持高频率的CMV特异性T细胞限制其复制，通常情况下，健康人的免疫系统可以防止病毒引起疾病，但免疫功能减弱人群却不同，由于CMV的激活而引起一系列问题。在PWH中，估计有90%合并CMV感染，尽管ART抑制HIV复制，但持续免疫激活和炎症仍然存在，且是PWH多种并发症和衰弱的主要原因，既往多个流行病学和使用更昔洛韦或缬更昔洛韦抗CMV治疗的研究，支持CMV是这种持续免疫激活和炎症的可能原因，由于更昔洛韦和缬更昔洛韦的副作用和需每天多次服药的不便限制了它们的长期使用。

莱特莫韦是一种新型非核苷类抗CMV药物，其作用机制是通过抑制CMV DNA末端酶活性，阻止病毒DNA的加工和包装而发挥抗病毒作用，主要用于实体器官移植和同种异体造血干细胞移植后预防CMV感染和相关疾病，在这个领域的使用结果显示该药有很好安全性和有效性，但至今尚未见到用于PWH治疗或预防CMV的报道。

该研究将接受ART、达到病毒学抑制且CMV血清学阳性的PWH随机分为两组，莱特莫韦组在ART基础上联合莱特莫韦治疗48周，对照组仅接受ART，研究主要终点为血浆sTNFR2水平变化，同时评估炎症标志物、免疫参数及衰老相关指标。与对照组相比，莱特莫韦组在第8周的sTNFR2意外升高让研究提前停止。此次报道的结果为入组并完成48周治疗的病例。结果显示，莱特莫韦组主要炎性指标血浆sTNFR2在治疗8周时与对照组比较意外升高，但从8周到48周sTNFR2明显下降，即使从基线到48周，莱特莫韦组sTNFR2的下降幅度也大于对照组，但没有统计学意义；莱特莫韦组IL-6在治疗8周时也有短暂升高（+27%，P=0.02），随后在48周时下降（-28%，P=0.003）；整个治疗期间，莱特莫韦组IL-6R和IL-1β的下降幅度明显大于对照组（差异：-10%，P<0.001；-29%，P=0.005）。免疫学指标方面，与对照组相比，莱特莫韦组特异性抗-CMV-IgG滴度明显下降（-28%，P＜0.001），CD8+ T细胞计数明显下降（-119 cells/mm3，P=0.024），CD4/CD8比值明显增加（+14%，P=0.008）。48周时，莱特莫韦组衰老相关功能指标椅立时间改善平均-1.7秒（-15%，P=0.002)，明显优于对照组（P=0.02），其他如握力、步态速度和弗里德衰弱分类改善虽没有统计学差异，但莱特莫韦组显示结果更好。

莱特莫韦通过抑制CMV，使PWH持续免疫激活和炎症减轻，免疫功能改善，衰弱改善，可能有助于减少或减轻PWH并发症，提高生活质量。该研究虽然病例数较少，但其结果进一步为CMV可能是PWH持续免疫激活和炎症的原因提供了依据。此外，研究结果显示莱特莫韦用于PWH治疗CMV安全有效。但该研究也存在不足，如CMV特异性抗体IgG滴度值是否对结果有影响，CMV特异性IgG滴度的临床干预阈值、抗CMV治疗的最佳疗程、停药标准、后续监测策略以及何时再次启动抗CMV治疗等问题，仍需更深入的大样本临床研究给予解答。此外，莱特莫韦治疗早期炎性指标升高原因也需进一步探讨。

▌参考文献：

Sara Gianella Weibel, Kristine M. Erlandson, Doug Kitch, et al. Letermovir for CMV Suppression Improves Immunologic and Functional Aging Outcomes in Treated HIV. CROI 2025; Abstract 182.

刘水青 教授

贵州医科大学附属医院感染科

贵州省艾滋病诊疗质量控制中心专家组组长

中国性病艾滋病协会专家委员会委员

国家卫健委艾滋病医疗专家组成员

中华医学会热带病与寄生虫病学会艾滋病学组委员

CSCO中国抗淋巴瘤联盟中西部免疫缺陷相关淋巴瘤诊疗协作组副组长

《中国艾滋病性病》杂志编委

《AIDS》中文版编委

《临床感染杂志》中文版编委

2009年全国医药卫生系统先进个人

2013年全国艾滋病防治工作先进个人

参与艾滋病十一五、十三五多项研究

发表艾滋病相关文章30余篇