工作记忆容量（WMC）是指在短时间内记住的项目数量，受前额叶-纹状体多巴胺（DA）调节，在精神分裂症中会减少。
基于此，2025年3月17日意大利国家研究委员会（CNR）生物化学与细胞生物学研究所Elvira De Leonibus研究团队在Nature communications杂志发表了“Cortico-striatal circuit mechanisms drive the effects of D1 dopamine agonists on memory capacity in mice through cAMP/PKA signalling”揭示了皮质-纹状体回路机制通过cAMP/PKA信号通路驱动D1多巴胺激动剂对小鼠记忆容量的影响。
作者研究了过度和不足的D1多巴胺受体刺激如何通过前额叶-纹状体回路中的cAMP/PKA信号通路影响WMC。低剂量的D1激动剂SKF 38393通过激活纹状体（小鼠记住更多物体）增强WMC，而高剂量则会损害WMC，尽管在内侧前额叶皮层（mPFC）中激活了相同的通路，但在纹状体中却对它产生抑制。这种损害源于mPFC驱动的抑制性纹状体PV中间神经元的招募，但可以通过光遗传学抑制mPFC-纹状体通路来预防。低剂量的SKF 38393还可以挽救精神分裂症小鼠模型中的WMC缺陷。这些结果强调了需要一种系统药理学方法考虑复杂的脑部相互作用和细胞内信号通路，而不是孤立的药物-受体相互作用，以开发增强记忆的治疗方法。
图一 SKF 38393对记忆容量表现出倒U型剂量反应效应
为了测试小鼠的WMC，作者使用了新物体识别测试的改良版本不同/相同物体测试（DOT/IOT）。在DOT/IOT中需要记住的物体数量可变，从而产生不同的WMC负荷而无需通过特定奖励来激励动物，类似于人类的好奇心驱动的偶然编码。在其原始版本中，DOT通过增加需要记住的不同物体数量（即3、6或8个）来测量WMC，而IOT是低WMC的对照测试，其中所有呈现的物体都是相同的。根据先前的研究，正常小鼠能够在1分钟的记忆保留间隔内识别多达6个不同物体（6-DOT，被认为是最高记忆负荷条件），但无法识别8个（8-DOT）。因此，后者代表记忆超载条件。为了测试D1受体（D1R）药理刺激对WMC的影响，小鼠被注射递增剂量的SKF 38393并在6-DOT中进行测试。最高剂量（0.1 mg/kg）降低了对新物体的偏好，表明在高记忆负荷条件下出现损害。其他剂量未影响6-DOT中的表现。有趣的是，低剂量的SKF 38393（0.001 mg/kg）将WMC从6个物体扩展到8个物体，这由8-DOT中治疗后辨别指数的增加所表明。这并非由于对总移动距离或探索行为的非特异性影响。类似剂量反应效应在系统性使用D1R激动剂类似物SKF 83822后也观察到。这些激动剂的不同剂量范围效力与SKF 38393对D1R的较高亲和力一致。总体而言，这些数据表明D1R激动剂在低剂量下（改善剂量）扩展WMC，而在较高剂量下损害WMC（以下简称损害剂量）。作者进行了药理学实验，其中用高剂量SKF 38393联合选择性D1拮抗剂SCH-23390处理小鼠，该剂量单独使用时已被证明对WMC无效。将无效剂量的SCH-23390与0.1 mg/kg SKF 38393结合使用挽救了SKF诱导的WMC损害，表明这种效应依赖于D1R。
图二 SKF 38393的改善剂量和损害剂量分别增加了纹状体和内侧前额叶皮层中的 c-Fos+细胞数量
为了在分子和回路水平上探究介导这些改善和损害工作记忆容量（WMC）效应的机制，作者首先进行了c-Fos免疫染色，重点关注前额叶-纹状体回路。在使用损害剂量处理后，内侧前额叶皮层（mPFC）中的扣带皮层（Cg）和前边缘/下边缘皮层（PrL/IL）中c-Fos阳性（c-Fos+）细胞增加，但使用改善剂量时未观察到类似现象。相反，改善剂量导致纹状体（STR）中c-Fos+细胞数量显著增加，且在背内侧纹状体（DMS）中的增加幅度大于背外侧纹状体（DLS）。为排除较高剂量SKF可能激活较少D1+纹状体神经元的可能性，评估了纹状体中c-Fos+/D1R+细胞的比例。在两种SKF 38393剂量条件下，c-Fos+/D1R+细胞的比例相似：在DMS中，改善剂量为83%，损害剂量为89%；在DLS中，改善剂量为88%，损害剂量为72%。这表明因剂量不同而导致D1-D2通路激活发生偏移的可能性极低。
图三 抑制纹状体D1受体下游信号传导可防止SKF 38393介导的记忆容量增加，其激活则模拟了SKF的改善效应
使用cAMP激动剂和拮抗剂在DMS中分析其对WMC的影响。cAMP拮抗剂(RP)-cAMPS（Rpc）单独使用时损害了6-DOT测试中的表现，而cAMP激动剂(Sp)-cAMPS（Spc）与SKF 38393的低剂量（0.001 mg/kg）一样，能够使小鼠从记住6个物体扩展到8个物体。在注射SKF 38393的同时，向纹状体内注射Rpc（一种PKA抑制剂）逆转了SKF 38393的促认知效果，表明cAMP/PKA信号传导在WMC增加中起关键作用。化学遗传学抑制模拟了Rpc的效果，逆转了低剂量SKF 38393介导的WMC改善效果。直接在纹状体内注射cAMP激动剂Spc显著提高小鼠在8-DOT测试中的表现，表明cAMP/PKA细胞内途径的激活足以独立于SKF 38393处理来增加WMC。研究结果表明，纹状体内的cAMP/PKA信号通路对于SKF 38393介导的记忆容量扩展至关重要，并且该通路的激活本身也足以提升工作记忆容量。
图四 SKF 38393 在精神分裂症的药理学动物模型中挽救了记忆容量的损害
经典抗精神病药物如D2受体拮抗剂氟哌啶醇对阳性症状（如幻觉）有效，但对认知症状（如降低的工作记忆容量WMC）无效甚至可能恶化。使用非竞争性NMDA受体拮抗剂MK-801建立的精神分裂症药理学动物模型，通过亚慢性注射幼年小鼠来模拟精神分裂症的认知缺陷。在6-DOT（高负荷）和6-IOT（低负荷）中测试了MK-801处理的小鼠的记忆能力。结果显示，MK-801处理的小鼠在6-DOT中表现出记忆负荷依赖性的损害，但在6-IOT中未受影响。这表明MK-801引起的损害是特异性的，并不是由于药物的非特异性效应。将MK-801和对照组小鼠分为四组：对照组、SKF 38393（0.001 mg/kg）、氟哌啶醇（0.075 mg/kg），以及同时使用SKF 38393和氟哌啶醇的组合组重新进行6-DOT或6-IOT测试。氟哌啶醇慢性给药明显损害了所有小鼠在6-DOT中的表现，并影响了习惯化阶段的运动活动。SKF 38393慢性给药完全恢复了MK-801预处理小鼠在6-DOT中的表现，且不影响运动活动或物体探索行为，表明其改善效果特定于高记忆负荷测试。低剂量SKF 38393的慢性给药可以挽救精神分裂症动物模型中的WMC缺陷，而不会引起重大副作用。然而，当SKF 38393与氟哌啶醇同时给药时其有益效果被阻断，表明这两种药物之间存在相互作用。
目前的数据表明，D1受体激动剂不仅可以通过延长记忆保留时间来改善工作记忆，还可以通过增加记忆容量来实现这一目标，而后者的作用机制是由纹状体内cAMP/PKA信号通路的激活所调控的。相反，在皮层中激活相同的通路会通过招募纹状体中的抑制性GABA能中间神经元，阻止纹状体介导的工作记忆容量（扩展。这些结果无法基于现有的理论预测，填补了调控WMC机制的重要空白。此外，这些发现进一步强调了采用系统药理学方法研究多巴胺能药物的必要性。该策略并不简单地将药物反应视为某种特定药物-受体相互作用的结果，而是将其视为脑网络相互作用的产物，而这些网络交互又控制着调节复杂行为的细胞内信号级联反应。
https://doi.org/10.1038/s41467-025-57788-5