虽然包括免疫和靶向治疗在内的创新药物越来越多地被用于癌症治疗，但化疗仍是癌症治疗的重要基石。紫杉烷类是常用化疗药物，化疗引起的周围神经病变（CIPN）是紫杉烷类常见的剂量限制性不良反应[1]。CIPN 的临床症状包括疼痛和非疼痛症状，这可能导致化疗剂量减少或停止。此外，这些症状对患者的预后和生活质量也有负面影响[2]。
据统计，50%～90% 的化疗患者会发生 CIPN，其中 30%～40% 会转变为慢性神经不良反应。有研究显示：紫杉烷类化疗后 2 年 42% 患者仍有 CIPN 症状；一项对恶性肿瘤的调查结果显示：化疗结束后 6 年仍有 47% 患者有症状[1]。在临床实践中，CIPN 的治疗与管理面临诸多挑战。
CIPN 的发生机制有哪些？临床该如何处理及预防？笔者与您一同来探讨这些问题。
神经系统神经毒性是紫杉烷类药物的常见不良反应之一，但目前其发病机制尚未完全明确，可能机制包括微管结构紊乱、神经元和非神经元的线粒体受损、轴索变性及内环境的钙失衡；此外，神经兴奋性改变及神经炎症等病理变化均参与 CIPN 的发生发展[3,4]。紫杉烷类药物所致周围神经病变呈累积及剂量依赖性特点，通常随着剂量的增加和治疗时间的延长而加重。紫杉烷类药物种类不同，CIPN 发生率及程度也有所不同，这可能与药物使用剂量、输注时间及辅料等因素密切相关[5,6]。紫杉烷类药物包括紫杉醇注射液、多西他赛、紫杉醇脂质体和注射用紫杉醇（白蛋白结合型）等。其中，紫杉醇注射液可能导致周围神经病变持续时间延长；而多西他赛所致 CIPN 临床发生率较低，症状较轻[7]；白蛋白紫结合型紫杉醇对比溶剂型紫杉醇单药的周围神经病变发生率更高，但恢复时间更短[8]。CIPN 的诊断标准迄今尚未确定，其发病率和严重程度常因患者不报告和医师评估不足而被低估。评估手段可分为综合临床评估工具和患者报告结局，其中，临床评估工具包括 EORTC QLQ-C30 量表、EORTC CIPN20 量表和 EORTC CIPN20 量表、QLQ-CIPN20 量表，还有针对特定药物的不良反应评估量表（例如，紫杉烷神经不良反应专用评价量表）[9]。冷手套/加压手套对于预防紫杉类化疗的 CIPN 效果如何？
2025 年 3 月 5 日，JAMA oncology 在线发表了 POLAR 随机临床研究（NCT06541769），旨在探索手部冷却和加压对于预防乳腺癌患者紫杉烷类化疗导致的 CIPN 的效果[10]。
图 1. POLAR 研究截图（来自 JAMA oncology）POLAR 试验是一项随机临床试验，共纳入 122 例每周接受白蛋白紫杉醇（nab-PTX）或紫杉醇（PTX）为基础的新辅助或辅助化疗方案的乳腺癌女性患者（平均年龄：50 岁）。入组患者被按照 1:1 随机分配至冷却组或加压组。研究者对于患者的惯用手（dominant hand）进行冷却或加压处理，而不对另外一只手进行干预（即每位患者的惯用手是干预手，另一只手为对照手）。在紫杉类药物给药前 30 分钟、给药期间以及给药后 30 分钟，患者分别使用冷手套进行冷却处理（手套在 -20℃ 下储存 3 个小时以上，且每 30 分钟更换一次手套），或是使用加压手套进行加压处理（惯用手佩戴 2 只不含乳胶的外科手套，其尺寸比紧身尺寸还要小 1 号）。研究的主要终点是通过不良事件通用术语标准（CTCAE 5.0 版）评估的 2 级及以上 CIPN 预防效果；进一步的 CIPN 评估包括临床版本的总体神经病变评分（The clinical version of the Total Neuropathy Score，TNSc）以及 QLQ CIPN20；研究者还比较了两个干预组之间的 CIPN 的发生率，以及甲毒性、生活质量、CIPN 相关紫杉类药物减量以及相关治疗中止、风险因素。研究者的随访评估时间点分别为最后一次紫杉类给药后 1 周、1 个月、6-8 个月。结果显示，共有 122 例原发性乳腺癌患者接受随机化，有 21 例患者中途退出，101 例患者参加了最终分析，其中冷却组为 52 例，加压组为 49 例。
冷却组中，冷手套的使用可使高级别的 CIPN 发生风险减半（相对风险降低 42%），仅有 15 例患者的惯用手（29%）经历了高级别 CIPN，而有 26 例患者的对照手（50%）经历了高级别 CIPN（P = 0.002；效应量 [effect size]* 为 21.15%，95%CI：5.98%-35.55%）。注：效应量衡量的是在使用冷手套的干预手与未使用冷手套的对照手之间，高级别 CIPN 发生率的差异百分比（加压组与之类似）。加压组中，有 12 例患者的惯用手（24%）经历了 CIPN，而有 19 例患者的对照手经历了 CIPN（P = 0.008；效应量为 14.29%，95%CI：2.02%-27.24%），加压干预可使相对风险降低 37%。同时，冷却组和加压组两个干预组之间的预防效果未见显著差异（效应量为 -5.47%，95%CI：-34.29%-23.36%）。46 例患者（46%）经历了腿部高级别 CIPN，患者的两条腿 CIPN 发生率未观察到差异。
图 3. 通过 CTCAE 5.0 版评估的 CIPN 发生率在使用 EORTC QLQCIPN 20 量表评估感觉和运动症状时，研究者始终观察到两组患者的干预手与对照手之间的差异。其中，感觉症状方面，在冷却组，干预手 vs. 对照手的效应量为 4.90%（95%CI：2.70%-7.11%）；在加压组，干预手 vs. 对照手的效应量为 3.20%（95%CI：0.09%-6.31%）。运动症状方面，在冷却组，干预手 vs. 对照手的效应量为 2.98%（95%CI：0.99%-4.97%）；在加压组，干预手 vs. 对照手的效应量为 2.02%（95%CI：-0.25%-4.29%）。在 TNSc 方面，冷却组中，干预手与对照手之间未观察到差异（效应量为 0.10%；95%CI：-0.08%-0.28%）；在加压组中，干预手与对照手之间存在差异（效应量为 0.39%；95%CI：0.12%-0.66%）。患者的两条腿在 EORTC QLQCIPN 20 量表评分、TNSc 方面均未观察到差异。
在最后一次使用紫杉类药物后 1 个月时，研究者观察到干预组与对照组之间 CIPN 发生率的差异。在冷却组中，干预手的高级别 CIPN 发生率较对照手低 50%，发生例数分别为 4 vs. 8 例（P = 0.0046；效应量为 9.52%；95%CI：-2.16%-22.62%）；在加压组中，干预手的高级别 CIPN 发生率较对照手低 33%，发生例数分别为 6 vs. 9 例（P = 0.08；效应量为 9.38%；95%CI：-4.91%-25.02%）。在紫杉类药物使用后 6-8 个月，仅有极少数患者存在高级别 CIPN。在冷却组中，发生高级别 CIPN 的干预手有 1 例，对照手有 3 例。在加压组中，发生高级别 CIPN 的干预手为 2 例，对照手为 2 例（且均为同一个人）。POLAR 研究是首个探索冷却和加压处理（冷手套/加压手套）对于预防 CIPN 发生的有效性的随机临床试验。研究者发现，无论是冷手套还是加压手套，均可帮助使用紫杉类化疗药物的患者高级感觉 CIPN 发生风险降低一半。其中，加压处理（加压手套）成本效益高、患者耐受性良好，在临床实践中的使用潜力巨大。由中国抗癌协会发布《化疗诱导的周围神经不良反应诊治中国专家共识》[9]（2022 版）共识基于一项荟萃分析及小样本单臂研究推荐冷冻疗法（II；强推荐）和外科手套压迫疗法作为预防 CIPN 的方法（III；弱推荐）。其他的预防方法还包括应用抗惊厥药、抗抑郁药、维生素、矿物质和其他化学保护剂等；调整化疗药物剂量和使用时间间隔有助于减少严重 CIPN 的发生（Ⅱ 级；弱推荐）。（1）度洛西汀（60 mg/d）可作为治疗 CIPN 引起的神经病理性疼痛的一线药物（Ⅱ 级；强推荐）。
该药物临床试验显示：在纳入 231 例合并神经病理性疼痛的 CIPN 患者的试验中，与安慰剂比较，使用度洛西汀５周（第 1 周度洛西汀 30 mg/d，第 2-5 周度洛西汀 60 mg/d 后疼痛程度显著减轻；在纳入 156 例合并神经病理性疼痛的 CIPN 患者的试验中，与文拉法辛（37.5 mg/d）相比，度洛西汀（30 mg/d）更能有效地减轻化疗诱导的周围神经和运动神经病变症状。
普瑞巴林（150 mg/d）可作为治疗紫杉烷类药物相关周围神经病、神经病理性疼痛的优选药物（Ⅱ 级；强推荐）。
（3）作为 CIPN 的后线治疗选择，临床医生可根据经验使用非阿片类（非甾体类抗炎药物）和（或）阿片类药物止痛，注意合并症和合并用药的影响（Ⅲ 级；强推荐）。
在局部药物中，局部周围神经性疼痛应首选局部治疗方案，如辣椒素贴剂（179 mg）、利多卡因贴剂、其他贴剂和凝胶制剂等（II 级；强推荐）。
非药物治疗包括功能锻炼、针灸、耳穴贴、冷冻疗法和压迫疗法等，化疗初期尽早开始功能锻炼，中医针灸、耳穴贴、冷冻疗法和压迫疗法可以改善和减轻 CIPN 相关症状，减少功能损伤的发生（II 级，弱推荐）。
化疗诱导的周围神经病变（CIPN）是细胞毒性药物（包括紫杉类、铂类、长春碱类等）的常见剂量限制性不良反应，发生率为 58-78%，高达 30% 的患者会因此导致长期后遗症。既往，针对 CIPN 尚无特定的预防或治疗策略，因此，CIPN 通常会导致剂量减少、治疗延迟或停药。
有研究曾探索局部冷冻疗法针对广谱细胞毒性副作用的预防效果，然而，很少有研究探索加压处理对于 CIPN 的预防效果，同时已有的少量证据结果较为矛盾。
POLAR 研究中，高达 50% 的患者经历了高级别 CIPN，近 1/5 的患者因 CIPN 而终止紫杉类化疗，而冷手套/加压手套几乎可使得患者的高级别 CIPN 风险降低一半。这一研究结果为 CIPN 提供了便捷、性价比高且有效的预防措施，并首次确切地证实冷手套/加压手套可显著降低高级别 CIPN 的发生风险。
然而，CIPN 的确切发病机制尚不清楚；目前尚无可区分一过性 CIPN 和持续性 CIPN 的风险因素；同时，在临床实践中，CIPN 的评估往往缺乏统一性。这些问题均有待未来进一步探索和深入研究。
[1] 马飞, 刘明生, 王佳妮, 等. 紫杉类药物相关周围神经病变规范化管理专家共识 [J]. 中国医学前沿杂志 (电子版),2020,12(03):41-51.[2] Anand U, Dey A, Chandel AKS, et al. Cancer chemotherapy and beyond: Current status, drug candidates, associated risks and progress in targeted therapeutics [published correction appears in Genes Dis. 2024 Jan 20;11(4):101211. doi: 10.1016/j.gendis.2024.101211.]. Genes Dis. 2022;10(4):1367-1401. Published 2022 Mar 18. doi:10.1016/j.gendis.2022.02.007.[3] Boyette-Davis JA, Hou S, Abdi S, Dougherty PM. An updated understanding of the mechanisms involved in chemotherapy-induced neuropathy. Pain Manag. 2018;8(5):363-375. doi:10.2217/pmt-2018-0020.[4] 马飞, 刘明生, 王佳妮, 等. 紫杉类药物相关周围神经病变规范化管理专家共识 [J]. 中国医学前沿杂志 (电子版),2020,12(03):41-51.[5] Laforgia M, Laface C, Calabrò C, et al. Peripheral Neuropathy under Oncologic Therapies: A Literature Review on Pathogenetic Mechanisms. Int J Mol Sci. 2021;22(4):1980. Published 2021 Feb 17. doi:10.3390/ijms22041980.[6] Park SB, Goldstein D, Krishnan AV, et al. Chemotherapy-induced peripheral neurotoxicity: a critical analysis. CA Cancer J Clin. 2013;63(6):419-437. doi:10.3322/caac.21204.Zajączkowska R, Kocot-Kępska M, Leppert W, Wrzosek A, Mika J, Wordliczek J. Mechanisms of Chemotherapy-Induced Peripheral Neuropathy. Int J Mol Sci. 2019;20(6):1451. Published 2019 Mar 22. doi:10.3390/ijms20061451.[7] 中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组, 中国抗癌协会国际医疗交流分会. 白蛋白结合型紫杉醇治疗乳腺癌的中国专家共识 [J]. 中华肿瘤杂志, 2023, 45(3):203-211.DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20230103-00006.[8] 中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会, 中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会. 化疗诱导的周围神经病变诊治中国专家共识 (2022 版)[J]. 中华肿瘤杂志, 2022, 44(9):928-934.DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20220213-00099.[9] Michel LL, Schwarz D, Romar P, et al. Efficacy of Hand Cooling and Compression in Preventing Taxane-Induced Neuropathy: The POLAR Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. Published online March 06, 2025. doi:10.1001/jamaoncol.2025.0001.
整理：Linda；编辑：Bree
题图：图虫创意
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