在非小细胞肺癌（NSCLC）众多的驱动基因中，间质上皮细胞转化因子（MET）基因是除 EGFR、ROS1 和 ALK 外的又一重要治疗靶点，在细胞的增殖、迁移、侵袭和血管生成等过程中起着至关重要的调控作用。今天我们一起来详细了解一下 MET 的作用机制、变异类型、靶向药物及用药注意事项。
MET 作用机制
MET 基因为原癌基因，也称 c-MET，位于人类第 7 号染色体长臂 7q2131，DNA 长度约为 125 kb，包含 21 个外显子和 20 个内含子。MET 基因编码的 MET 蛋白属于酪氨酸激酶受体，其天然配体肝细胞生长因子（HGF）能够与 MET 的细胞外结构域结合，促使 MET 发生二聚化、酪氨酸磷酸化，激活众多下游信号通路，如 PI3K/AKT、RAS/MAPK、STAT 和 Wnt/βcatenin 等，从而发挥促进细胞增殖、细胞生长、细胞迁移、侵袭及血管生成等效应，这在正常组织发育和肿瘤进展中都发挥着重要作用[1]。
图 1. HGF/c-MET 信号通路作用机制[2]
MET 突变的类型[2-6]
跳跃突变：MET 蛋白可通过 Casitas B 系淋巴瘤（CBL）E3 泛素连接酶介导的泛素化降解进行负向调控。MET 基因第 14 号外显子编码的近膜结构域中包含 CBL 结合位点（Y1003），是 MET 蛋白负向调控的重要区域。CBL 与 Y1003 结合并介导 MET 蛋白泛素化 ，从而导致 MET 蛋白降解。MET14 跳突造成的 MET 蛋白近膜结构域缺失、Y1003 位置氨基酸改变或缺失等变异形式均可导致 MET 蛋白泛素化障碍、MET 稳定性增加和降解减少，从而引起下游信号的持续激活。MET 跳突具有独特的临床病理特征，且预后较差。
基因扩增：指该基因拷贝数（GCN）增加，包括局部扩增（focal amplification）和多倍体形成（polysomy）两种形式。局部扩增是指 MET 基因（或合并周围区域）的拷贝数增加，而位于染色体其他区域的基因的拷贝数没有明显变化；多倍体形成是指整条染色体（或染色体较大区段）的拷贝数增加。两种形式都可能导致 MET mRNA 水平上调，进一步增加 MET 蛋白表达，从而增加激活状态的 MET 通路信号。MET 基因扩增可作为原发性肿瘤驱动基因变异之一，多种实体肿瘤中都有发现，NSCLC 中原发 MET 基因扩增发生率为 1%～5%。MET 基因扩增与较高的组织学分级、较晚的临床分期以及不良预后相关。
蛋白过表达：MET 基因编码的蛋白质在细胞内的表达水平异常增高。MET 蛋白过表达是 EGFR-TKI 耐药机制之一，已作为生物标志物应用于多项 EGFR-TKI 耐药后的晚期 NSCLC 的临床研究。免疫组化是检测 MET 蛋白过表达的重要方法。
点突变：MET 基因变异的一种类型，可能导致 MET 信号通路的异常激活，从而参与肿瘤的发生和发展。MET 基因点突变可以分为两类：一类是胞外结构域（主要是 SEMA 结构域）突变，另一类是激酶结构域突变。其中，SEMA 结构域突变（尤其是最常见的 N375S 突变）是否能激活 MET 目前尚无定论。
基因融合：一般是指 MET 基因与其他基因发生融合形成异常的融合基因。这种融合基因可能导致 MET 信号通路异常激活，进而促进肿瘤的生长和转移。在肺癌中 MET 基因融合虽然不如 MET 14 外显子跳跃突变和 MET 基因扩增常见，但依然是一个关键的治疗靶点。
非小细胞肺癌中 MET 异常的发生阳性率及临床意义
MET 异常有多种类型，不同变异类型的发生概率分别有多少，所代表的临床意义是什么？下图给出了参考。
图 2. 非小细胞肺癌中 MET 异常的发生阳性率及临床意义[3]
指南推荐的治疗药物[7]
随着肿瘤组织和血液第二代测序技术的应用，患者 MET 14 外显子跳跃突变的检出率逐渐提高，MET 抑制剂则为此来患者带来了希望。
表 1. 指南推荐一线治疗 MET 14 外显子跳跃突变的药物
表 2. 指南推荐后线治疗 MET 14 外显子跳跃突变的药物
常用药物的注意事项[8-10]
我们对《CSCO 非小细胞肺癌诊疗指南（2024 版）》推荐的药物进行了详细的汇总。
表 3. 靶向 MET 14 外显子跳跃突变药物汇总
