近年来，获批上市的精神科新药有所减少，但标注药物基因组学（PGx）信息的药物数量持续攀升。在可预见的未来，精神病学及药物治疗学的进展将更加依赖个体化的治疗方案，而药物基因组学正是个体化治疗的核心工具之一。
药物基因组学研究表明，抗抑郁药的疗效受遗传变异的强烈影响，尤其是症状缓解的可能性。全基因组关联研究（GWAS）揭示，与抑郁缓解相关的表型存在显著的遗传性，但症状改善的百分比数据未显现出遗传相关性，提示特定遗传因素可能选择性地影响抗抑郁药的治疗结局。药物基因组学为优化抗抑郁治疗提供了新的路径，有助于预测药物反应及降低不良反应的风险，最终提升疗效和患者的生活质量。
以下介绍一例今年1月发表于BMC Psychiatry.的国内个案：患者为年轻女性，罹患复发性抑郁障碍，此次复发在经验性药物治疗后控制不佳，症状加重并出现苯二氮䓬撤药反应。基于药物基因组学检测结果，本文作者制定了个体化治疗方案，帮助患者迅速实现症状缓解，且没有出现任何药物不良反应。
患者女，27岁，诊断复发性抑郁障碍，前两次发作症状控制良好，而第三次发作时尽管尝试了多种抗抑郁治疗方案，症状仍控制不佳，伴严重失眠。此外，患者还出现了严重的焦虑和躯体不适，如坐立不安和心悸，以及对劳拉西泮的耐受和撤药症状。
前两次发作时，患者因为去医院不便及难以遵医嘱服药，常自行购买和服用精神药物。由于缺乏病历记录，部分药物已无法追踪种类和剂量。三次发作均未使用心理治疗和物理治疗。患者躯体状况良好，无重大躯体疾病史。此次复发时的实验室检查及体格检查结果均未见显著异常。表1总结了患者三次抑郁发作的总体用药情况：
表1 患者三次抑郁发作的用药情况
患者由于对经验性药物治疗反应不佳，并出现苯二氮䓬耐受和撤药问题，遂选择进行药物基因组学检测。采集指尖血DNA样本，送第三方机构分析。
分析显示，患者CYP2C19基因型为中间代谢型，CYP2D6为快代谢型。鉴于西酞普兰主要通过CYP2C19和CYP3A4代谢，经CYP2D6代谢极少，本例患者对西酞普兰的清除率下降，毒性风险增加。西酞普兰的剂量尽管被调整至推荐的40 mg/d，但患者的症状在6周后并未改善，甚至恶化，导致对该药的不信任及换药。
药物基因组学结果建议本例患者使用氟伏沙明、氟西汀、帕罗西汀、伏硫西汀或米安色林。经评估症状，结合《中国抑郁障碍防治指南》（第二版）中的A类推荐药物名单，决定使用氟伏沙明。这一选择基于该药改善焦虑、抑郁及睡眠问题的潜力。
此时患者正在使用阿戈美拉汀，该药主要（≈90%）经CYP1A2代谢；CYP2C9和CYP2C19也参与了代谢，但程度较小。氟伏沙明是CYP1A2的强抑制剂及CYP2C9的中度抑制剂，可显著减少阿戈美拉汀的代谢，导致后者血药浓度升高。阿戈美拉汀说明书明确指出，该药不应与氟伏沙明联用，因此在开始使用氟伏沙明之前需停用阿戈美拉汀。
患者正在使用喹硫平，旨在助眠及稳定情绪。喹硫平主要（≈75%）经CYP3A4代谢为N‑脱烷基喹硫平，CYP2D6和CYP3A5也参与了代谢。作为CYP3A4的中度抑制剂，氟伏沙明可降低喹硫平的清除率，导致其血药浓度升高。这种升高存在毒性风险，因此有必要斟酌喹硫平的剂量。
患者经常不合理地使用镇静催眠药，导致对劳拉西泮产生了耐受和撤药问题，因此考虑逐渐减停劳拉西泮。鉴于患者存在严重失眠，且氟伏沙明起效大约需要2周时间，患者将继续使用佐匹克隆和阿普唑仑改善睡眠，待症状改善后逐渐减停阿普唑仑。
评估和制定治疗方案时，临床综合考虑了总体用药（疗效、不良反应、药物相互作用、耐受性），药物基因组学检测结果，以及患者的行为模式及个性特征等多个因素。接下来的6周内，临床对药物进行了调整，总结如表2：
表2 患者的药物调整过程
通过上述药物调整，患者焦虑较前减轻，抑郁得到了更好的控制，睡眠较前改善，可正常生活。调药后的他评及自评症状量表评分变化如图3：
图3 患者的他评（左）及自评（右）量表评分随时间的变化
遗传差异决定了药物代谢酶、药物转运蛋白和受体的表达。单核苷酸多态性（SNPs）荟萃分析表明，约20%-40%的抗抑郁药反应差异可归因于常见的遗传变异；对于某些特定药物，遗传因素甚至可以解释95%的反应差异。与药物代谢密切相关的遗传变异主要存在于 I 期代谢中，尤其是CYP2C19和CYP2D6基因多态性。这些多态性影响药物的药代动力学参数（如，清除率、半衰期和血药浓度），反过来又增加了不良反应的风险，并对疗效造成影响。
CYP2D6和CYP2C19是高度多态性的酶，分别参与约20%和5%-10%的药物代谢，包括SSRIs、TCAs等。根据遗传组成，人群被分为超快代谢型、快代谢型、中间代谢型和慢代谢型。慢代谢型个体清除药物的速度较慢，更容易出现不良反应；超快代谢者的药物代谢率较高，药物可能无法达到治疗浓度，致使疗效受损。快代谢者具有正常的代谢活性，药物代谢率在常见范围内。
尽管药物基因组学为个体化治疗提供了新的可能性，但基于药物基因组学的治疗仍存在局限性。遗传学数据可以提供有关药物反应的有价值的信息，但个体差异仍可能影响治疗转归。环境因素、共病和非遗传因素可能导致患者在遗传学指导下仍展现出不同的治疗反应。因此，遗传学信息并不能完全解释患者的所有治疗反应。即便接受了药物基因组学指导，患者也需要持续的临床监测和个体化调药。
虽然药物基因组学并非万能灵药，只是选择抑郁症治疗方案时的其中一个方面，但它仍然是有价值的工具。通过将基因的个体差异纳入考虑，我们有望开展更精准的治疗。