1.中国医学科学院肿瘤医院团队首次发现，肿瘤内源性的钙结合蛋白S100A1是导致免疫微环境“变冷”的重要调控因子。
2.高表达S100A1患者的治疗应答率显著高于低表达患者，适用于多种实体瘤。
3.通过敲除癌细胞S100A1，可有效抑制肿瘤生长，联合PD-1抑制剂可进一步增强抑癌效果。
4.然而，这一作用依赖于健全的免疫系统，敲除S100A1主要使微环境内的肿瘤相关巨噬细胞(TAM)的募集显著减少。
5.研究者认为，外源性补充GM-CSF或可逆转S100A1导致的免疫抑制，增强免疫治疗对高表达S100A1肿瘤的疗效。
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最近这段时间，大家都被变幻莫测的初春天气折腾到够呛吧？至少奇点糕记忆里之前就没在3月初看到过大雪纷飞，超大的早晚温差也让穿衣服成了棘手难题。天气能忽冷忽热来回切换，但人体内的肿瘤免疫微环境就没这么容易改变了，像某些出名的免疫“冷肿瘤”真就主打一个死硬，免疫治疗再怎么靠蛮力撞也白搭，必须得找到关键的调控机制来破局。
近日，中国医学科学院肿瘤医院王洁、白桦等研究者在Signal Transduction and Targeted Therapy期刊发表的研究成果就首次揭示，肿瘤内源性的钙结合蛋白S100A1是导致免疫微环境“变冷”的重要调控因子，可作为免疫治疗的疗效预测标志物，而针对S100A1的具体调节轴（S100A1/USP7/p65轴）下游进行干预，即使用集落刺激因子（GM-CSF）有望调控巨噬细胞极化（向M1表型）和增强T细胞功能，有效重塑微环境以助力现有免疫治疗[1]。
一图总结论文发现
身为钙结合蛋白的S100A1在人体内分布非常广泛，作用和功能也相当多样，所以在10年前就有学者指出，S100A1和同家族成员都有成为抗癌干预靶点的潜力[2]。但那会儿免疫治疗还方兴未艾呢，10年后的今天当然得换个视角，从抗肿瘤免疫应答的角度来重新审视S100A1的影响，也算是填补既往研究的认知空白了。
本次研究从分析接受免疫治疗黑色素瘤和乳腺癌患者的单细胞RNA测序结果开始，研究者们首先发现S100A1 mRNA表达水平与免疫治疗效果显著相关，如高表达患者的治疗应答率足足是低表达患者的3倍（部分缓解/PR，15.71% vs. 5.41%），且结论适用于其它多种实体瘤；同时，患者外周血中的S100A1水平也与组织样本S100A1表达正相关，这就意味着可以通过相对微创的方法，检测外周血中的S100A1水平来预测免疫治疗效果。
S100A1表达水平可用于预测免疫治疗效果
接下来，研究者们选用较典型的免疫微环境“冷肿瘤”——LLC肺癌细胞进行小鼠实验，证实敲除癌细胞S100A1可有效抑制肿瘤生长，联合PD-1抑制剂可进一步增强抑癌效果，但上述作用均依赖于健全的免疫系统；流式细胞术分析显示，敲除S100A1主要使微环境内的肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的募集显著减少，剩余的TAMs也以抑癌的M1表型为主，而以CD8+T细胞为主的各类T细胞浸润明显增多，CD8+T细胞的活化和功能也明显增强。
肿瘤内源性S100A1与免疫抑制性微环境显著相关，将其敲除可重塑微环境
T细胞和巨噬细胞都向利于抗癌的状态转变，就是敲除S100A1重塑免疫微环境的直接证据，接下来就该弄清楚没有S100A1为什么是好事了。通过让癌细胞过表达S100A1，研究者们证实S100A1的调控并不直接施加在T细胞身上，而是必须通过TAMs来介导，先让它们转变为免疫抑制性表型；S100A1能做到这一点，靠的则是压低巨噬细胞内的GM-CSF水平，补回GM-CSF水平就能让TAMs重新从M2表型向M1表型极化。
更具体地说，S100A1会首先与去泛素化酶USP7发生相互作用，缺失S100A1则会增强由USP7介导的NF-κB通路转录因子p65去泛素化和核转位，而p65是最终调控GM-CSF编码基因Csf2表达的“责任人”，也就形成了影响免疫微环境中巨噬细胞，进而导致免疫抑制性微环境的S100A1/USP7/p65调节轴。
厘清S100A1/USP7/p65调节轴影响免疫应答的过程
不过，由于S100A1在人体内分布广泛、功能多样，直接对它进行靶向干预并非上策，能起到同样作用的外源性补充GM-CSF相比起来就简单多了，而且GM-CSF早就用于临床多年嘛。研究者们也结合临床数据和异种移植模型实验结果，初步证实GM-CSF处理或可逆转S100A1导致的免疫抑制，增强免疫治疗对高表达S100A1肿瘤的疗效。
参考文献：
[1] Guo Y, Wan R, Duan J, et al. Targeting tumor-intrinsic S100 calcium-binding protein A1 augments antitumor immunity and potentiates immunotherapy efficacy[J]. Signal Transduction and Targeted Therapy, 2025, 10: 99.
[2]Bresnick A R, Weber D J, Zimmer D B. S100 proteins in cancer[J]. Nature Reviews Cancer, 2015, 15(2): 96-109.
本文作者丨谭硕