《自然·神经科学》：内皮细胞中缺失的TDP-43，或是阿尔茨海默病等多种神经退行性疾病进展的关键！

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血脑屏障是大脑中的一个起关键保护作用的屏障，在衰老的过程中，血脑屏障可能会受损，一些神经退行性疾病也与血脑屏障的功能障碍加速有关，例如阿尔茨海默病（AD）。影像学研究就显示，血脑屏障的变化先于AD经典生物标志物和脑萎缩出现。在肌萎缩侧索硬化（ALS）和额颞叶痴呆（FTD）中，也观察到过血脑屏障的功能障碍。

内皮细胞是血脑屏障的主要组成部分，此前在神经退行性疾病中，少有研究关注到内皮细胞的影响。

在最近的《自然·神经科学》杂志上，美国康涅狄格大学医学院血管生物学中心的研究团队发表最新研究结果，他们发现了一群与AD、ALS和FTD有关的微血管内皮细胞，具有独特的转录变化，塑造了一种促炎、屏障受损的内皮细胞亚型，这些变化是由核TDP-43缺失驱动的[1]。

这一发现为我们了解这几种神经退行性疾病的早期血管变化提供了生物标志物，以及靶向改善血脑屏障功能障碍的潜在治疗策略。

在开始这项研究时，研究团队首先遇到的一个挑战是，内皮细胞稀有且难以从组织中分离，为此，他们使用了此前开发的一种方法，以内皮转录因子Erg为特异性生物标志物，从归档的冷冻脑组织中分离细胞核以检查RNA表达，从中提取内皮细胞核。

利用这种方法，研究人员从美国国立卫生研究院（NIH）大型生物库的多个供体来源的大脑皮层样本中分离出了内皮细胞核，包括没有神经退行性疾病的20名15-29岁年轻人和20名67-95岁老年人，以及52名神经退行性疾病患者（24名AD、20名ALS和8名FTD）。随后利用inCITE测序，直接测定单个细胞中蛋白质水平信号反应。

实验过程

对内皮细胞和壁膜区隔更详细的分析还可以将它们进一步分为动脉、毛细血管、静脉和反应性毛细血管，以及周细胞、平滑肌和脑膜或血管周围成纤维细胞。

基因组富集分析显示，毛细血管内皮细胞最常在疾病状态中表现出显著的通路变化，例如β-连环蛋白在三种疾病状态都表现出下降，而肿瘤坏死因子（TNF）/NF-κB信号上升，其他还包括转换生长因子（TGF）-β增加、补体激活和错误折叠的蛋白质反应。

研究人员对每名供体的毛细血管内皮细胞进行了聚类分析，得到了3个亚群，第1亚群主要由健康供体组成，第2高度集中了AD和FTD患者，第3则主要包括老年健康对照、AD和ALS患者，FTD患者占比较低。

根据主要表达的基因对毛细血管内皮细胞的聚类分析则可以将这些细胞分为5个亚群：小动脉（CapA）、小静脉（CapV）、反应性（REV1和REV2）和稳态（HC），反应性（主要是REV1）和稳态亚群分别由神经退行性疾病和健康供体的富集来定义。

REV1中富集了AD、ALS和FTD患者来源的毛细血管内皮细胞

REV1中高表达的基因包括LDLR，它对ApoE蛋白具有高亲和力，能够调节大脑中的淀粉样蛋白水平。此外，还有TAGLN2和CD63，它们参与内皮细胞活化后的细胞骨架构建。

REV1相关通路包括上皮-间充质转化、G2M检查点、TNF/NF-κB炎症信号通路和减少的Wnt/β-连环蛋白（血脑屏障完整性的关键标志物）。对毛细血管内皮细胞的分析揭示了神经退行性疾病中内皮细胞向促炎毛细血管亚型的转变。

此前的研究显示，ALS和FTD通常是由能够直接或间接影响TDP-43的核功能的遗传变异驱动的，而AD患者中也发现过类似于FTD的神经元TDP-43病理。再加上TDP-43病理在神经元、星形胶质细胞、胰岛和成纤维细胞中都有所表征，研究人员也检查了REV1亚群中的TDP-43，发现TDP-43水平有疾病特异性的显著降低，与TNF/NF-κB靶基因水平增加有关。

在人脑细胞和小鼠中进行的体内和体外实验显示，TDP-43的缺失可以直接导致上述一系列的与REV1一致的转录变化。

综上所述，研究人员在神经退行性疾病AD、ALS和FTD中确定了一种促炎、屏障损伤的内皮细胞亚型，核TDP-43的缺失是这一变化的原因所在。

他们指出，过去，学界经常认为脉管系统在神经退行性疾病中的受损是“附带”的，但这次的研究结果表明，它能够推动疾病的进展，这为针对脉管系统进行治疗提供了一种新的可能。

参考文献：

[1] Omar, O.M.F., Kimble, A.L., Cheemala, A. et al. Endothelial TDP-43 depletion disrupts core blood–brain barrier pathways in neurodegeneration. Nat Neurosci (2025). https://doi.org/10.1038/s41593-025-01914-5

本文作者丨应雨妍