1.江南大学研究团队在期刊《Cell Death&Disease》上发表研究论文，揭示放射耐受与脂肪酸代谢和铁死亡之间的关系。
2.研究发现，放疗后存活的肿瘤组织和细胞与未接受放疗的肿瘤和细胞相比，谷胱甘肽与氧化谷胱甘肽的比值显著较高，而脂质活性氧和丙二醛水平较低。
3.非靶向脂质组学分析显示，油酸和棕榈油酸是受照射存活癌细胞中上调最显著的不饱和脂肪酸。
4.OA和POA均可保护癌细胞免受铁死亡诱导性物质爱拉斯汀和RSL3的杀伤作用，且OA的保护作用强于POA。
5.小鼠模型表明，ACSL3敲低联合咪唑酮爱拉斯汀在体内辐射耐受肿瘤中协同增强抗肿瘤作用。
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【导读】放射耐受是肿瘤放疗中的一个主要挑战，涉及多种细胞事件，包括铁死亡。
3月18日，江南大学研究团队在期刊《Cell Death&Disease》上发表了研究论文，题为“Monounsaturated fatty acids promote cancer radioresistance by inhibiting ferroptosis through ACSL3”，本研究中，研究人员观察到，放疗后存活的肿瘤组织和细胞与未接受放疗的肿瘤和细胞相比，谷胱甘肽与氧化谷胱甘肽（GSH/GSSG）的比值显著较高，而脂质活性氧（ROS）和丙二醛（MDA）水平较低。非靶向脂质组学分析显示，油酸（OA）和棕榈油酸（POA）是受照射存活癌细胞中上调最显著的不饱和脂肪酸。OA和POA均可保护癌细胞免受铁死亡诱导性物质爱拉斯汀和RSL3的杀伤作用，且OA的保护作用强于POA，导致脂质ROS生成低于POA。在机制上，OA以acsl3依赖的方式保护细胞免受由含多不饱和脂肪酸的磷脂积累引起的铁死亡。小鼠模型表明，ACSL3敲低联合咪唑酮爱拉斯汀在体内辐射耐受肿瘤中协同增强抗肿瘤作用。本研究揭示了辐射与脂肪酸代谢和铁死亡之间的关系，为克服肿瘤的辐射耐受提供了新的治疗策略。
https://www.nature.com/articles/s41419-025-07516-0
01
研究背景
放疗（RT）已在临床上用于治疗超过50%的实体肿瘤，可以单独使用，也可以与其他抗癌疗法联合使用。尽管放射治疗技术不断进步，包括更精确的放射治疗，同时逐步减少对正常组织的影响，但放射耐受仍然是提高放射治疗疗效的主要障碍。因此，为了克服辐射耐受，迫切需要阐明辐射与肿瘤细胞异常生物学变化之间的相互作用，从而诱导辐射耐受。
介导放射耐受的机制通常涉及 DNA 修复途径的激活以及细胞凋亡的抑制。除了造成 DNA 损伤外，放疗还会产生活性氧（ROS），从而导致包括脂质膜在内的细胞成分发生氧化损伤。电离辐射（IR）可诱导脂质过氧化，过度的脂质过氧化会导致铁死亡。近年来，铁死亡对放射增敏的贡献引起了越来越多的关注。多项研究已证实铁死亡是介导放疗诱导细胞死亡响应的重要因素。然而，放射耐受与放疗介导的铁死亡之间的相互作用尚未完全阐明。
02
ACSL3 敲低与 IKE 联合使用在体内显著抑制放射耐受
为了确定铁死亡在癌症放射耐受中是否发挥重要作用，研究人员评估了 shACSL3-AAV 和/或 IKE 对 CMT93-RR 细胞存活率的影响。由于与爱拉斯汀相比，爱拉斯汀衍生物 IKE 的效力（约比爱拉斯汀强 100 倍）、溶解性和稳定性都有所提高，因此 IKE 被认为是体内临床前研究中一种有吸引力的铁死亡诱导剂。研究人员发现 IKE 明显抑制了 CMT93-RR 细胞的存活率。为了确定诱导铁死亡是否能恢复放射耐受癌细胞对放疗的敏感性，研究人员在 CMT93-RR 小鼠模型中设计了放疗、IKE 和 shACSL3-AAV 的联合治疗方案。正如预期的那样，shACSL3-AAV 和 IKE 对接受放疗的放射耐受性肿瘤均显示出中等程度的生长抑制作用。重要的是，shACSL3-AAV 和 IKE 的联合给药显示出明显的协同抗癌作用，比其他治疗更显著地增强了放射耐受性肿瘤对放疗的敏感性。此外，与其它组相比，在 IKE+shACSL3-AAV 组中观察到 Ki67 的表达显著降低，4-HNE（一种脂质过氧化标志物）的表达增加，这进一步证明了这种协同作用促进了肿瘤铁死亡的诱导。综上所述，这些结果表明，将 IKE 与 shACSL3-AAV 相结合为克服癌症的放射耐受性提供了一种新的策略。
shACSL3-AAV 联合 IKE 在体内显著抑制放射耐受
参考资料：
https://www.nature.com/articles/s41419-025-07516-0
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