双相障碍是一种复杂的、异质性很高的心境障碍，抑郁的管理尤其具有挑战性：即使接受了恰当的治疗，患者平均仍有44.6%的时间受症状困扰，其中抑郁状态占76%。
抗抑郁药用于双相障碍患者的疗效和安全性存在很大的争议。然而，越来越多的证据显示，抗抑郁药可能对双相抑郁也有效，疗效甚至可能不亚于治疗单相抑郁症。一项今年2月在线发表于Int J Neuropsychopharmacol. 的综述中，来自美国麦克莱恩医院的研究者对抗抑郁药治疗双相抑郁的证据进行了回顾，旨在为临床实践提供参考。
抗抑郁药首先被确立为单相抑郁症药物治疗的基石，随后才被广泛用于双相障碍急性抑郁发作的治疗。
针对双相障碍患者使用抗抑郁药是出于缓解抑郁症状的需要，因为抑郁症状会显著损害患者的生活质量和功能水平，增加残疾以及与自杀和共病相关的死亡风险。有人建议，抗抑郁药用于双相障碍患者时的剂量应低于治疗抑郁症时，且本次抑郁发作一旦结束时即应停用，而非继续使用抗抑郁药维持治疗。然而，人们也担心抗抑郁药会在双相障碍患者中诱发转躁、导致精神病性症状及持续的心境不稳。
越来越多的证据显示，抗抑郁药可以有效治疗双相抑郁急性发作。系统综述和meta分析表明，抗抑郁药，尤其是与心境稳定剂或非典型抗精神病药联用时，可以在减轻抑郁症状方面带来显著获益，并且诱发躁狂的风险较低。一些临床研究也发现，抗抑郁药治疗双相抑郁的疗效并不劣于治疗抑郁症时。然而，也有一些研究得到了阴性结果。
汇总分析和单一研究的结果可能存在差异。一项探讨抗抑郁药治疗双相抑郁急性发作的分析共纳入10项安慰剂对照研究，其中4项联用了心境稳定剂或非典型抗精神病药。结果显示，抗抑郁药组的有效率为44.8% (95%CI 40.7-49.0)，安慰剂组为33.4% (30.3-36.7)，抗抑郁药显著高于安慰剂（χ2=18.9, p<0.0001）。另一项纳入了12项抗抑郁药单药治疗双相抑郁的分析发现，抗抑郁药组的有效率为48.9% (45.4-52.5)，安慰剂组为38.4% (35.5-41.3)，抗抑郁药显著高于安慰剂（χ2=21.1, RR 1.32 [1.07-1.62], p<0.0001）。然而，如果分别回顾这12项研究，只有3项显示抗抑郁药的疗效显著优于安慰剂。
一项2023年发表的综述发现，相比于安慰剂，各种方案治疗双相抑郁急性发作的有效率由高到低分别为：抗抑郁药+抗精神病药（SMD 0.40, 95%CI 0.17-0.63）＞抗抑郁药（0.28, 0.17-0.63）=非典型抗精神病药（0.28, 0.21-0.35）＞心境稳定剂（0.16, 0.04-0.28）。这一结果表明，抗抑郁药单药治疗双相抑郁可能比安慰剂有效，与抗精神病药联用可能更有效；心境稳定剂的疗效相对较差。锂盐治疗双相抑郁急性发作的研究明显不足，但现有证据显示，锂盐相比于安慰剂几乎没有优势。
一个著名的观点是，抗抑郁药可诱发躁狂或轻躁狂发作（即「转躁」）、精神病性症状及情绪和行为不稳，尤其是用于双相 I 型患者时；这种风险在既往有转躁或快速循环病史的患者中似乎尤其明显。长期使用抗抑郁药时，人们则担心会导致长期的状态不稳，以及增加心境发作的循环次数。目前尚无充分的证据证实，抗抑郁药维持治疗可以通过预防抑郁抵消这一风险。
另一个重要的问题在于抗抑郁药对年轻患者自杀风险的影响，这一点主要基于抗抑郁药可能增加25岁以下抑郁症患者自杀风险的警告。然而，25岁以上抑郁症患者使用抗抑郁药治疗时出现自杀意念的风险更低。上述发现对于抗抑郁药用于双相障碍治疗的意义尚不明确。加之双相障碍本身即存在畸高的自杀风险，针对双相障碍患者使用抗抑郁药时，应额外警惕与自杀高度相关的某些情境，如混合特征及出院后不久的高风险期。鉴于锂盐经常与抗抑郁药联用，其降低自杀风险的证据对于双相抑郁的整体管理具有特殊意义。
双相 I 型和 II 型的临床特征不同，治疗方法也不同。例如，双相 I 型通常以严重的情绪高涨为特征，躁狂发作有时伴有精神病性症状和严重的行为失控；双相 II 型的抑郁更为常见且持久，使得抗抑郁治疗成为这一人群的主要焦点。
针对双相 I 型，抗抑郁药诱发转躁的风险非常关键，致使临床采取更谨慎的态度，如尽可能避免使用抗抑郁药，尤其是单用。针对这一人群，心境稳定剂和抗精神病药的优先级高于抗抑郁药。然而，联用心境稳定剂或抗精神病药究竟能否真正预防抗抑郁药诱发的转躁，随机对照研究证据仍然缺乏。
反观双相 II 型，患者常面临长时间的抑郁发作或恶劣心境，但转为躁狂或出现精神病性症状的风险很低。这种情况或许意味着双相 II 型患者可以采用更激进的抗抑郁方案，包括相对自由地使用抗抑郁药。此外，越来越多的新证据支持抗抑郁药治疗双相 II 型抑郁的疗效和安全性，无论是单用还是与心境稳定剂联用。因此，抗抑郁药似乎可以更广泛地用于双相 II 型抑郁，尤其是与心境稳定剂和抗精神病药联用以降低心境不稳的风险。然而，专门探讨抗抑郁药治疗双相 II 型抑郁的证据仍很有限，临床有必要密切监测。此外，探讨抗抑郁药维持治疗以预防抑郁复发的研究很少。
1. 监测和选择患者
决定针对双相障碍患者使用抗抑郁药时，应谨慎选择患者，并开展充分的临床监测。临床应评估患者的心境发作史（优势极性、发作频率、严重度及并发症），既往治疗反应，以及可能导致治疗复杂化的精神和躯体共病。心境明显不稳或快速循环的患者相对不适合使用抗抑郁药。
2. 联用心境稳定剂或抗精神病药
为增强抗抑郁药的安全性和疗效，临床应考虑联用心境稳定剂（尤其是锂盐或丙戊酸盐），或某些第二代抗精神病药（尤其是拥有治疗双相抑郁急性发作疗效证据的药物，如卡利拉嗪、鲁拉西酮、卢美哌隆、奥氮平[最好与氟西汀联用]、喹硫平），避免使用缺乏治疗双相抑郁证据、神经系统副作用风险较高的第一代抗精神病药。
有新证据表明，非典型抗精神病药长效针剂（LAI）有助于预防双相障碍复发，但此类药物与抗抑郁药联用的效应仍有待进一步研究。
联用心境稳定剂或抗精神病药作为缓冲，以预防抗抑郁药所致转躁，这一做法看上去非常合理，但证据出人意料地少。事实上，在心境稳定药物的基础上加用抗抑郁药，转躁风险的增加幅度较想象中低得多。一项meta分析显示，联用与不联用抗抑郁药时，双相障碍患者心境转为躁狂/轻躁狂的风险分别为15.4%和13.7%，仅相差12%。
3. 个体化治疗
使用抗抑郁药治疗双相抑郁应个体化，考虑每名患者的疾病特征、易感性和社会支持状况。针对双相 II 型患者，可能需要更积极地尝试抗抑郁药治疗；针对双相 I 型，应以稳定心境为主要目标，此后再考虑加用抗抑郁药。
抗抑郁药的选择也很重要。相比于中等剂量的SRIs或安非他酮，三环类抗抑郁药、文拉法辛（可能也包括地文拉法辛）诱发转躁的风险高得多。
此外，抗抑郁药应低剂量起始，缓慢加量，配合密切的临床监测。抗抑郁药只有在对双相障碍患者确实有益的情况下方可继续使用，此后逐渐减量并停用，主要依赖心境稳定治疗。
ISBD及CANMAT指南建议，抗抑郁药可用于双相障碍的治疗，但强调需谨慎使用。具体而言，这些指南建议针对双相 II 型患者考虑使用抗抑郁药，针对双相 I 型患者应更谨慎。美国APA指南也强调了心境稳定对于启动抗抑郁药治疗的重要性，认为抗抑郁药一般不宜单药治疗双相抑郁，尤其是有躁狂或精神病性症状史的患者。
针对双相抑郁，抗抑郁药的最佳用药时长，不同抗抑郁药类别的相对疗效和耐受性，氯胺酮及致幻剂等新兴治疗手段的价值，抗抑郁药与心境稳定剂或抗精神病药的最佳组合及剂量，非药物治疗如电休克和重复经颅磁刺激的相对获益和安全性，上述所有治疗的长期安全性，值得进一步确认。此外，在药物治疗的基础上联用社会心理干预，包括心理治疗和生活方式调整，也有待进一步研究。
未来应侧重开展大规模、对照设置优良的临床研究，以更好地了解抗抑郁药、心境稳定剂、抗精神病药在双相 I 型和双相 II 型治疗中的复杂作用。这些研究还需要评估个体化治疗的益处。
使用抗抑郁药治疗双相障碍是一个复杂且仍有争议的话题。尽管抗抑郁药可以有效缓解双相患者的抑郁症状，但其潜在风险，尤其是诱发躁狂、精神病性症状或心境不稳定，仍需谨慎对待，双相 I 型患者更是如此。对于双相 II 型患者，抑郁造成的危害之大支持抗抑郁药在这一人群中的使用，但前提是有适当的安全措施及密切的临床监测，以及作为长期维持治疗的补充。