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聚焦儿童狼疮肾炎进展：从早期诊断到创新治疗

医脉通肾内频道

2025-03-18 18:56发布于北京医脉通肾内频道官方账号

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导读

Introduction

系统性红斑狼疮(SLE)是一种慢性多系统疾病，其特征是补体激活、免疫复合物沉积和器官损伤。儿童期发病的SLE(cSLE)定义为18岁之前发病的SLE，约占所有SLE患者的20%。cSLE患者相比成人发病的SLE(aSLE)患者更易累及肾脏、血液及神经系统，肾脏受累风险高10%-30%，并发狼疮肾炎的概率为32%-82%(见表1)。为此，本文总结了目前关于儿童狼疮肾炎的诊断、生物标志物和治疗管理的进展，旨在为临床诊疗提供参考。

表1 cSLE和aSLE患者临床表现和预后差异

一、肾活检是狼疮肾炎诊断金标准

SLE治疗指南强烈建议及时识别和治疗SLE患者肾脏受累。狼疮肾炎的早期识别和适当管理有助于改善肾脏结局，降低死亡率。在临床实践中，应定期对cSLE患者进行血压监测、尿沉渣分析、蛋白尿定量(随机尿蛋白肌酐比值、试纸法或24小时尿蛋白)、血清肌酐、估算肾小球滤过率(GFR)、dsDNA抗体和补体水平(C3和C4)检查，以早期识别肾脏受累。

然而，临床检查和实验室检查结果不足以可靠地反映肾脏疾病的严重程度。肾活检仍然是cSLE中狼疮肾炎诊断的金标准，适用于肾功能丧失或24h持续蛋白尿超过0.5g的cSLE患者。

肾活检应根据疾病活动度和慢性化程度进行评分。疾病活动度的组成部分包括毛细血管内细胞增多、中性粒细胞或核碎裂、纤维素样坏死、透明沉积物、细胞或纤维细胞和/或间质炎症。慢性化组成部分包括肾小球硬化、纤维新月体、间质纤维化和/或肾小管萎缩。疾病活动度评分范围为0-24分，慢性化评分范围为0-12分。评分考虑肾小球受累的程度，分为小于25%、25-50%或大于50%。电子显微镜可用于确定免疫沉积物的位置以及足细胞损伤的程度和严重程度。

在临床实践中，对于cSLE患者是否应重复活检尚未达成共识。约25%从事cSLE治疗儿科肾病学家和风湿病学家建议，当增殖性狼疮肾炎患者在诱导治疗结束后未达到完全临床缓解时，进行重复肾活检。然而，在持续缓解后进行重复活检以确定是否停止免疫抑制的儿科风湿病学家和肾病学家较少。

二、生物标志物检测有助于诊断和评估

狼疮肾炎的传统生物标志物(C3、dsDNA、蛋白尿、抗C1q抗体、孤立性畸形血尿)在校正肾外疾病活动度后，无法准确预测肾脏病情发作。即使是常规使用的肾功能指标、尿蛋白排泄和畸形血尿，在确定病情发作和疾病缓解方面也不准确。补体C3、C4虽并不能预测狼疮肾炎肾脏病方面的复发风险，但能够鉴别cSLE中是否存在增生性肾炎[受试者工作特征曲线(ROC)，C3=0.78，C4=0.78]。

目前已证实一种由6种尿蛋白(中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白、单核细胞趋化蛋白-1、肾损伤分子-1、铜蓝蛋白、脂联素和血红素结合蛋白)组成的尿生物标志物组合可以计算成人和儿童患者狼疮肾活动指数(RAIL)。RAIL评分越高，提示肾活检时肾脏炎症程度越高，RAIL评分下降≥1与cSLE对诱导治疗有完全反应相关。

另外，尿液中脂联素和骨桥蛋白水平在评估狼疮肾炎损害程度方面与肾小球滤过率准确性相似。

三、儿童狼疮肾炎需要个体化治疗

儿童狼疮肾炎需要综合患者的临床表现、肾功能、病理类型和肾外受累情况进行个体化治疗，但目前缺乏针对儿童狼疮肾炎治疗方案的研究支持，所以在制定治疗方案时主要依赖医生的临床经验，或直接参考成人狼疮肾炎的相关指南(如KDIGO指南)和循证证据。

基于以上情况，儿童关节炎和风湿病研究联盟(CARRA)针对大部分新诊断为增殖性肾炎的cSLE患者制定了共识治疗计划(CTPs)作为临床参考。免疫抑制治疗是CTPs推荐的标准方法，但需要仔细考虑副作用。治疗通常分为两个阶段，包括急性期的诱导治疗和长期维持治疗。

（一）羟氯喹

羟氯喹(HCQ)推荐用于所有cSLE患者一线治疗。

目前基于体重的给药方案可能导致药物剂量不足，且相同剂量的HCQ在不同个体中的血药浓度存在很大差异。通常建议HCQ临床使用剂量为5.0mg/kg/d。HCQ血药浓度≥750ng/mL可能是cSLE患者合理的治疗阈值。

（二）环磷酰胺

环磷酰胺(CTX)用于诱导缓解治疗推荐两种静脉冲击方法：

低剂量治疗方案：500mg，每两周1次，共6次；
高剂量治疗方案：75mg/m²/次，最大剂量1200mg/m²/次，每月1次，共6次。

高剂量静脉注射环磷酰胺诱导治疗与霉酚酸酯(1000mg/d，最大剂量3000mg/d)的肾脏结局相似。

（三）霉酚酸酯

在cSLE中，推荐霉酚酸酯诱导治疗剂量为600mg/m²/次，每日2次，最大剂量为3000mg/d，维持治疗剂量为400mg/m²/次，每日2次。

（四）他克莫司

他克莫司(Tac)诱导治疗方案为：Tac 3mg/d(0.03-0.075mg/kg)联合咪唑立宾(MZR)150mg/d，每日1次，同时联合泼尼松治疗。

（五）贝利尤单抗

贝利尤单抗可能增加诱导治疗后实现完全缓解或主要疗效肾脏缓解的概率，与安慰剂相比，可降低aSLE患者进展为肾衰竭和死亡的风险。

研究表明，在标准治疗基础上加用贝利尤单抗后，cSLE患者中的药代动力学、获益及风险与aSLE表现一致，并且有助于减少糖皮质激素用量。

（六）利妥昔单抗

利妥昔单抗已超说明书用于住院或重症cSLE患者。

在实际应用中，标准治疗基础上加用利妥昔单抗可降低cSLE疾病活动度、改善肾脏结局、减少发作次数和降低糖皮质激素使用剂量，且安全性良好。

（七）西罗莫司

西罗莫司(即雷帕霉素)是一种哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂，已开始用于治疗cSLE中的难治性肾炎。

一项针对32例cSLE患者的回顾性研究表明，西罗莫司(起始剂量0.5-1mg/m²/d，≥6个月后维持剂量5-10ng/mL)可降低疾病活动度、减少泼尼松用量，安全性良好。

（八）来氟米特

来氟米特(LEF)可作为aSLE狼疮肾炎患者的二线治疗药物，虽然来氟米特在成人中安全性良好，在中国患者中疗效良好，但目前尚无cSLE患者使用来氟米特的数据。

（九）糖皮质激素

高剂量静脉注射糖皮质激素常用于诱导治疗方案，其剂量选择大多依据医生经验，建议根据病情控制情况调整探索最低有效剂量和最短治疗时长。

使用糖皮质激素易影响血压、体重、睡眠，导致生长受限。目前对于糖皮质激素的减量方案尚无共识，在CARRA共识治疗计划中，目标是在诱导期(24周或6个月)结束时，将泼尼松剂量减至10-20mg/d或等效剂量。

（十）CAR-T疗法

嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(CAR-T疗法)在SLE治疗中前景广阔，目前已有研究报告2例难治性cSLE伴肾炎的患者接受该疗法，在5个月的随访期内显示出潜在的治疗效果和安全性。

结论

肾炎是cSLE中最常见的表现之一，通常在SLE诊断后的前2年内出现，并且与发病率和死亡率的增加相关。

目前开展针对cSLE肾炎的研究仍面临诸多挑战，不过近年来制定了针对增殖性肾炎的儿童共识治疗方案、优化肾炎相关评分、新增了识别肾脏疾病活动度及损伤的非侵入性生物标志物，有望更好地改善儿童狼疮肾炎患者的预后。

参考文献：Marchi-Silva R, De Aquino BM, Londe AC, et al. New Insights on Childhood Lupus Nephritis. Int J Nephrol Renovasc Dis. 2025;18:1-12. Published 2025 Jan 13. doi:10.2147/IJNRD.S405789

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