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JASN｜补体抑制剂治疗IgA肾病有望实现两个月给药一次？国际IgA肾病领军者Barratt教授最新研究揭晓

医脉通肾内频道

2025-03-18 18:56发布于北京医脉通肾内频道官方账号

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摘要

IgA肾病是一种全球范围内重要的慢性肾脏病（CKD）病因，其病理生理机制复杂，涉及多种因素，其中补体系统的激活在疾病发生和发展中扮演了关键角色。近年来，随着对IgA肾病发病机制的深入研究，针对补体系统的治疗策略逐渐成为研究热点。Ravulizumab作为一种补体C5抑制剂，在IgA肾病治疗中的应用前景备受关注，其SANCTUARY Ⅱ期研究结果已在线发表。本刊整理核心内容，以飨读者。

一、研究背景

IgA肾病是一种以IgA免疫复合物在肾小球系膜区沉积为特征的原发性肾小球疾病。该病具有异质性，临床表现多样，但常导致肾功能逐渐恶化，最终可能进展为终末期肾病（ESRD）。近年来，随着对IgA肾病发病机制的认识不断深入，补体激活在IgA肾病的进展中扮演了重要角色，尤其是在肾小管萎缩和间质炎症及纤维化的进程中。因此，抑制补体系统的激活有望成为IgA肾病一种有效的治疗策略。

二、研究方法

研究设计

该研究是一项Ⅱ期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，旨在评估Ravulizumab在IgA肾病患者中的有效性和安全性。研究纳入了年龄在18~75岁之间、经活检证实的IgA肾病患者，要求患者蛋白尿≥1.0 g/d，估算肾小球滤过率（eGFR）≥30 ml/min/1.73 m²，并且接受了稳定的RAS抑制剂治疗。

符合条件的患者按照2:1的比例随机分配至Ravulizumab组（每8周静脉注射一次）或安慰剂组，治疗持续26周。从第26周至第50周，所有参与者均接受开放标签的Ravulizumab治疗（图1）。

图1. 研究设计

主要终点和次要终点

主要终点是从基线到第26周蛋白尿的百分比变化。

次要终点包括第50周蛋白尿的变化、eGFR的变化，以及血清C3和C4的变化等。此外，研究还对安全性、药物动力学和药效学进行了评估。

三、研究结果

患者基本情况

共有66例患者被随机分配至Ravulizumab组（n=43）或安慰剂组（n=23）。两组患者的基线特征相似，平均年龄约40岁。基线时，Ravulizumab组的平均eGFR略高于安慰剂组。

主要终点：蛋白尿的变化

在第26周时，与安慰剂组相比，Ravulizumab组24小时尿蛋白平均减少了41.9%，而安慰剂组仅减少了16.8%，组间治疗效果差异为30.1%（P=0.005）。这一结果表明，Ravulizumab在减少蛋白尿方面具有显著疗效（图2A）。

此外，Ravulizumab组24小时尿蛋白尿肌酐比值（UPCR）较基线下降40.4%，安慰剂组较基线下降10.9%，组间治疗效果差异为33.2%（P=0.001）（图2B）。

图2. 蛋白尿变化

次要终点

在第50周时，Ravulizumab组24小时UPCR较基线平均降低41.1%，维持稳定。第26周时从安慰剂组交叉至Ravulizumab组的患者，第50周时24小时UPCR自基线（第0周）降低43.1%。这表明，即使在安慰剂治疗后交叉至Ravulizumab治疗的患者中，也能观察到蛋白尿的显著减少（图3）。

图3. 第50周时Ravulizumab治疗的患者UPCR较基线的变化

在肾功能方面，Ravulizumab组的eGFR在第26周时无明显变化，而安慰剂组下降4.0 ml/min/1.73 m²。从基线到第50周，Ravulizumab组的eGFR平均减少4.0 ml/min/1.73 m²，而交叉至Ravulizumab治疗的患者减少6.0 ml/min/1.73 m²。尽管两组患者的eGFR均有所下降，但Ravulizumab组的下降幅度相对较小，显示出对肾功能潜在的保护作用（图4）。

图4. eGFR的变化

在26周内，Ravulizumab组的年化eGFR斜率为-1.35 ml/min/1.73m²/年，在50周内为-2.34 ml/min/1.73m²/年。在安慰剂组，26周内年化eGFR斜率为-6.74 ml/min/1.73m²/年；在第26周交叉使用Ravulizumab后，50周内年化斜率为-4.09 ml/min/1.73m²/年（表1）。

表1. 年化eGFR斜率变化

安全性

Ravulizumab治疗的耐受性良好，不良事件（AE）的发生率与安慰剂组相似。在Ravulizumab组中，最常见的AE是鼻咽炎。研究期间未发生与Ravulizumab相关的严重不良事件（SAE），也未报告脑膜炎球菌感染或导致治疗中断的AE。此外，Ravulizumab组中仅两名患者出现抗药物抗体反应，但未检测到中和抗体，且这些反应未对药物的药代动力学或疗效产生影响。

四、总结

该研究结果表明，Ravulizumab在治疗IgA肾病方面具有显著的疗效，能够显著减少蛋白尿，并且对肾功能有一定的保护作用。这一疗效在治疗早期即可显现，并且在持续治疗过程中得以维持。此外，Ravulizumab的安全性良好，未观察到与治疗相关的严重不良事件。

尽管该研究为Ⅱ期试验，样本量有限，且主要纳入了北美和欧洲的白人患者，限制了结果的地理和种族普适性，但其结果仍为Ravulizumab在IgA肾病治疗中的应用提供了有力的支持。目前正在进行的Ⅲ期临床试验将进一步验证Ravulizumab在更大样本量和更广泛人群中的有效性和安全性。

综上所述，Ravulizumab作为一种补体C5抑制剂，在IgA肾病治疗中展现了良好的应用前景。其通过抑制补体系统的激活，显著减少了蛋白尿，并对肾功能起到了一定的保护作用。随着进一步研究的开展，Ravulizumab有望成为IgA肾病治疗的新选择，为患者带来更多的治疗希望。

参考文献：Lafayette R, et al. J Am Soc Nephrol. 2024 Oct 25.doi: 10.1681/ASN.0000000534.Online ahead of print.

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