生命科学
Life science
骨骼肌约占人体体重的40%，主要由多核的肌纤维（myofibers）构成，同时还含有多种单核细胞（mononuclear cells），如免疫细胞、内皮细胞、成纤维细胞等。运动可以迅速触发骨骼肌的重塑过程，这种重塑包括线粒体生物合成等适应性变化，从而带来健康益处，比如提高胰岛素敏感性。研究表明，高强度间歇训练（HIIT）在提升个体有氧能力方面通常优于中等强度连续训练，但目前尚不清楚不同运动强度如何在细胞层面上影响肌肉的适应性变化。之前的研究主要集中在运动强度对肌肉基因表达、肌肉蛋白质组的磷酸调控和信号代谢物生物合成的影响。然而，骨骼肌中的丰富细胞多样性及其对运动的适应反应尚未得到应有的关注。
近日，来自比利时根特大学的Wim Derave在Cell Press细胞出版社期刊Cell Metabolism上发表了题为“Cellular deconstruction of the human skeletal muscle microenvironment identifies an exercise-induced histaminergic crosstalk”的研究论文。在本研究中，作者揭示了骨骼肌生态位中非肌肉细胞在运动诱导的转录响应中同样发挥重要作用，提示了细胞多样性的重要性。同时，发现组胺信号在促进运动后肌糖原再生和调控炎症信号中扮演了重要角色，对于运动后的代谢恢复和转录响应十分关键。
肌纤维是骨骼肌中的主要细胞，可以分为“慢纤维”和“快纤维”，二者对运动刺激的反应存在显著差异。除了肌纤维之外，还有大量单核细胞，这些细胞对维持肌肉的稳态和可塑性起着重要作用。为了了解骨骼肌中各种类型的细胞如何适应运动带来的反应，作者采集年轻健康个体在HIIT前、运动后立即以及恢复3小时后肌肉活检样本，分别进行肌肉总RNA-seq和single-fiber poly(A+)转录组测序，后者是一种能够专门获得肌纤维内mRNA表达信息的方法，可以解析肌纤维特异性的运动响应。其中，单纤维数据集包含912个高质量的肌纤维（平均每人70根）。分析发现，与单个肌纤维转录组数据相比，整体肌肉样本表现出非常明显的运动诱导，这说明除去肌纤维外，其他单核非肌肉细胞对整体肌肉的运动响应贡献较大。
作者进一步将先前获得的single-fiber poly(A+)转录组数据（925根肌纤维）与另一组单细胞数据（4位参与者，共37,333个细胞）整合，从而获得完整的骨骼肌生态位信息。整合后的数据中共鉴定出八类主要细胞：包括FAPs、血管细胞（平滑肌细胞/周细胞和内皮细胞）、肌纤维、卫星细胞以及免疫细胞（包括肥大细胞、其他髓系细胞以及NK/T/B细胞）。差异基因分析显示免疫细胞和血管细胞的标志基因在运动后和恢复期均有显著变化，而肌纤维的标志基因基本不受影响。这提示非肌肉细胞在调控运动响应中可能发挥重要作用。通过细胞间通讯分析作者还发现肥大细胞可以通过EGF信号作用于肌纤维，同时也发现通过组胺（histamine）信号作用于髓系细胞，这为后续深入研究组胺信号在运动适应中的作用提供了线索。
接下来，作者探究肥大细胞传递的组胺信号在运动响应中发挥了什么作用。分析单细胞数据发现合成组胺的关键酶组胺脱羧酶只在肥大细胞中表达，而组胺受体主要在髓系细胞和血管细胞中表达。其中，H1受体在巨噬细胞中显著富集，内皮细胞也有一定表达，H2受体则在CD16+单核细胞和嗜中性粒细胞中表达，同时平滑肌细胞中也有较高表达，这说明H1和H2受体是主要的功能受体。作者也检测了运动前后组胺及其代谢物IAA和前体组氨酸在肌肉中的变化情况，结果表明这些代谢物都显著增加，并在运动停止后迅速回落。进一步使用组胺受体阻断剂，作者研究发现运动后3小时恢复期内，H1受体阻断组的肌糖原再合成明显受损，但血糖和胰岛素水平均无显著差异。因此，作者认为组胺在运动后促进肌肉糖原再合成，其作用独立于胰岛素介导的糖原合成机制。
文章的最后，作者研究了组胺信号在运动诱导的炎症信号及转录调控中的作用。结果发现，运动诱导的p38 MAPK磷酸化在H1和H2受体阻断下均被抑制。p38 MAPK通常与炎症及细胞因子产生相关。此外，H1受体阻断显著降低运动后STAT3的磷酸化，而这一变化与IL-6信号下调一致。分析转录组数据发现，在恢复期H1受体阻断明显下调了多条炎症相关通路（如干扰素反应、TNF-α信号、IL-6-STAT3信号及炎症反应），并且H1和H2受体在运动响应中可能存在协同作用，而H1的作用或许在双重阻断中更为主导。总的来说，这些结果表明，虽然大部分运动信号在肌纤维内维持正常，但部分炎症与应激相关的转录调控是依赖于非肌肉细胞介导的组胺信号的。
相关论文信息
▌论文标题：
Cellular deconstruction of the human skeletal muscle microenvironment identifies an exercise-induced histaminergic crosstalk
▌论文网址：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1550413124004935?via%3Dihub
▌DOI：
https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.12.011
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