作者：苑菲菲 金文婷 马玉燕
审阅：胡必杰 潘珏
一、病史简介
女性，36岁，福建人，个体经营者，2024-09-11入中山医院感染病科。
主诉：间歇性发热伴头痛3月。
现病史
2024-06 月初无诱因下出现间歇性发热伴头痛，Tmax 39℃（未规律监测体温），疼痛位于后枕部，胀痛为主，伴盗汗、乏力，否认呕吐、咳嗽咳痰等，期间曾服用感冒药治疗（具体不详）。
2024-08-31 因发热不退、头痛症状加重，当地医院查血常规、ESR、CRP、PCT、肝肾功能、出凝血功能均正常，T-SPOT.TB 0/5、血隐球菌荚膜抗原、血培养阴性。胸部CT未见活动性病灶。头颅MRI+MRV：右侧基底节梗死灶；双侧额顶叶白质少许缺血灶。行腰穿，压力不明，脑脊液常规：WBC 131×10^6/L，单核细胞 90%；生化：蛋白 1.87g/L，糖 1.44 mmol/L，Cl 118 mmol/L；脑脊液涂片找抗酸杆菌、隐球菌阴性，隐球菌荚膜阴性，细菌培养阴性；脑脊液 mNGS：检出结核分枝杆菌序列数8条。考虑结核性脑膜炎，予HRZE+左氧氟沙星抗感染，地塞米松抗炎，甘露醇降颅压，阿司匹林抗血小板，辅以他汀降脂稳斑等治疗。
2024-09-03 仍发热、头疼，随访WBC 5.58×10^9/L，ESR 17mm/h，CRP 0.3mg/L。
2024-09-06 复查腰穿，脑脊液常规：WBC 890×10^6/L，单核细胞 55%蛋白：Pro 1.33g/L，糖 0.89 mmol/L，Cl 122 mmol/L；脑脊液涂片找抗酸杆菌、隐球菌阴性，隐球菌荚膜阴性，细菌培养阴性。09-11为明确发热头痛病因收入中山医院感染病科。
既往史：否认基础疾病。
二、入院检查（2024-09-11）
【体格检查】
T 38.2℃，P 124次/分，R 20次/分，BP 108/79mmHg。
神志清，言语清晰，双侧鼻唇沟对称，伸舌居中；呼吸平稳，双肺未闻及干湿啰音，心律齐，心前区未闻及杂音，腹软无压痛，双下肢未见水肿；四肢肌力、肌张力、腱反射正常，深浅感觉正常，颈软无抵抗，脑膜刺激征阴性，病理征未引出。
【实验室检查】
血常规：WBC 7.04×10^9/L，N 75.1%。
炎症标志物：hsCRP 0.6mg/L，ESR 13mm/h，PCT 0.1ng/mL。
生化：ALT/AST 156/161U/L，Na 132mmol/L，余肝肾功能、电解质无殊。
凝血功能：D-二聚体 0.88mg/L，余正常。
T-SPOT.TB A/B抗原 2/14（阴性/阳性对照 0/310），G试验、GM试验、隐球菌荚膜抗原、CMV-DNA、EBV-DNA均阴性。
肿瘤标志物、自身抗体均阴性。
辅助检查
心电图、心超未见异常。
胸腹盆CT平扫：两肺未见活动性病灶；左肾囊肿；盆腔少量积液。
三、临床分析
病史特点：青年女性，既往体健，慢性病程，以发热伴头痛为主要表现，病程中多次随访白细胞及炎症指标不高，胸部CT未见活动性病灶，头颅MRI示右侧基底节梗死灶，外院行腰穿，脑脊液检出结核分枝杆菌序列数8条，需考虑以下鉴别诊断：
中枢神经系统结核感染：本例患者以发热、头痛为主要表现，T-SPOT.TB稍高，头颅MRI见右侧基底节区脑梗死，外院行腰穿，脑脊液见单核细胞为主的白细胞增多，蛋白含量升高，糖含量降低，mNGS检出结核分枝杆菌，故考虑中枢神经系统结核感染可能性较大；然患者既往体健，外周血炎症指标不高，肺内无活动病灶，抗结核1周余症状无明显改善，需再次腰穿完善脑脊液相关检查以明确诊断。
其它病原体感染：脑脊液中蛋白含量升高，糖含量降低提示颅内感染可能，脑脊液mNGS检出结核分枝杆菌，但该患者抗结核效果不佳，故仍需考虑其他病原体造成的颅内感染，需复查腰穿，综合脑脊液常规、生化、病原学涂片+培养、mNGS检查综合判定颅内感染的病原体。
非感染性疾病：如动脉粥样硬化、心源性栓塞等导致的脑血管意外，自身免疫性脑病等。本例青年女性，既往体健，无免疫抑制基础，头颅MRI未见占位、MRV无殊，心超未见赘生物，暂无脑血管意外及自身免疫性脑病的危险因素，可通过完善血培养、血脂、血管超声/CTA、脑电图、脑脊液自身免疫性抗体相关检查以协助诊断。
四、进一步检查、诊治过程和治疗反应
2024-09-11 予异烟肼0.3g qd po+左氧氟沙星0.5g qd po+阿米卡星0.6g qd ivgtt抗结核，辅以保肝、退热。
2024-09-12 行腰穿：脑脊液压力70mmH2O，脑脊液常规：WBC 75/mm3，单核细胞 84%；生化：蛋白 1.10g/L，糖 1.2mmol/L，Cl 119mmol/L；涂片找细菌、真菌、隐球菌、抗酸杆菌（-），Xpert.TB（-），隐球菌荚膜抗原（-）；脑脊液找幼稚细胞阴性，脱落细胞涂片见大量淋巴、较多中性粒细胞，部分单核细胞。
2024-09-12头颅增强MRI：右侧基底节区脑梗死（亚急性）可能，左侧颞叶少许强化灶，脑内散在腔隙性缺血灶。考虑结核性脑膜炎可能，调整为异烟肼0.3g qd po+左氧氟沙星0.5g qd po+利奈唑胺 0.6g q12h po+阿米卡星0.6g qd 抗结核，加用阿司匹林抗血小板。
2024-09-13 脑脊液mNGS：检出结核分枝杆菌复合群2条。请神经内科会诊：患者症状好转，脑脊液蛋白较前下降、葡萄糖较前升高，治疗有效，同意继续抗结核治疗；脑梗死考虑结核感染引起的血管炎症致血管闭塞不除外，建议继续抗血小板、降脂稳斑治疗。
2024-09-15 脑脊液细菌培养阴性（09-12采样），后续真菌（09-26）、分枝杆菌（10-27）培养回报阴性。
2024-09-16 体温平，头痛症状消失，随访WBC 5.1×10^9/L，N 79%；ESR 10mm/h，h-sCRP <0.3mg/L，PCT 0.1ng/mL；ALT/AST 159/43U/L；利奈唑胺谷浓度 7.8mg/L（参考范围：2-8mg/L）；血培养阴性（09-11采样）。
2024-09-20 予出院，调整为异烟肼0.3g qd+乙胺丁醇0.75g qd+左氧氟沙星0.5g qd+利奈唑胺0.6g qd口服抗结核。
体温变化
出院后随访
2024-10-15 入院随访，脑脊液常规、生化较2024-09-12好转，详见下表，继续口服异烟肼+左氧氟沙星+乙胺丁醇+利奈唑胺抗结核。
2024-11-06 因用药后视力模糊，予停用乙胺丁醇。
2024-12-02 复查腰穿较2024-10-15 继续改善，因三系呈下降趋势，利奈唑胺骨髓抑制不除外，同时利福平服用后胃肠道反应大，予调整抗结核方案为异烟肼0.3g qd po+利福喷丁0.6g biw 餐前口服+左氧氟沙星0.5g qd po。
2025-03-14 复查头颅MRI增强：右侧基底节区腔隙灶，较2024-09-12范围相仿，呈脑梗慢性期表现；近期无发热、头痛不适，继续予异烟肼+利福喷丁+ 左氧氟沙星抗结核。
五、最后诊断与诊断依据
最后诊断
中枢神经系统结核感染
脑梗死（结核性脑动脉炎引起可能）
诊断依据
青年女性，亚急性病程，以发热伴头痛为主要症状，既往体健，多次随访血炎症指标不高，血T-spot.TB升高，胸部CT未见活动性病灶，头颅MRI提示右侧基底节区脑梗死可能，左侧颞叶少许强化灶，脑内散在腔隙性缺血灶；脑脊液mNGS检出结核分枝杆菌核酸序列*2次，脑脊液白细胞（单核为主）升高、蛋白含量升高，葡萄糖含量降低，予较强抗结核方案治疗后患者体温转平，头痛缓解，后续随访腰穿，脑脊液白细胞及蛋白逐步下降，糖含量逐步恢复正常，2025-03随访头颅MRI见右侧基底节区腔隙灶，病灶范围较2024-09相仿，呈慢性期改变，综上，中枢神经系统结核感染（结核性脑膜脑炎）诊断明确。
六、经验与体会
中枢神经系统结核：结核病患者中约1-5%会发生，主要由原发自肺部的结核分枝杆菌经血流播散至脑和脊髓实质、脑脊膜及其邻近组织形成病灶所致。结核性脑膜炎是一种常见的中枢神经系统结核病。好发于儿童和青少年，营养不良、恶性肿瘤、HIV感染等免疫力低下人群易感。临床表现缺乏特异性，可出现发热、头痛、呕吐、颈部僵硬等脑膜刺激症状；头颅MRI早期可无异常，部分见蛛网膜下腔扩大或基底池信号异常，如伴脑结核瘤或脑梗死时可有相应的MRI表现；脑脊液通常表现为淋巴细胞为主的白细胞增多，蛋白含量升高，糖含量降低。
结核性脑膜炎难以通过临床表现和脑脊液常规、生化等参数与其他脑膜炎进行区分。同时，大多患者脑脊液中结核分枝杆菌载量较低，抗酸涂片阳性率不高，培养周期较长（多为6-8周），因此TBM的病原学诊断面临极大挑战。近年随着核酸检测技术和基因组学的发展，以GeneXpert MTB/RIF和宏基因组二代测序（mNGS）为代表的检测方法被用于TBM诊断，弥补了传统病原学耗时长、敏感度低等缺陷。本例患者多次重复脑脊液涂片、培养、XPERT.TB未能检出病原体，而mNGS送检两次均检出结核分枝杆菌，为该患者的病原学诊断提供了充分的依据；后续患者及时接受抗结核治疗后病情好转，mNGS的诊断效能和临床价值再一次得到了验证。
中枢神经系统结核未经治疗者死亡率和并发症发生率较高，因此对于疑诊患者也应早期抗结核。目前推荐不少于2个月的强化期抗结核治疗，且总疗程不少于12个月。强化期应使用不少于4个有效的抗结核药物，优先推荐异烟肼、利福平、吡嗪酰胺，乙胺丁醇及二线注射类药物可作为备选；巩固期推荐不少于2个有效的抗结核药物，推荐使用异烟肼和利福平。此外，对于重症感染者，可使用糖皮质激素治疗，推荐地塞米松0.3~0.4mg/kg/d起始，4～8周内逐渐减停。本病例初始抗结核效果不佳，且出现用药后肝损，收住我科后予异烟肼+左氧沙星+阿米卡星+利奈唑胺（q12h）强效抗结核，短期内症状得到改善。
结核性脑膜炎的主要并发症包括脑卒中、脑积水和结核瘤形成等。继发缺血性脑卒中即结核累及颅内血管而发生血管炎性脑梗死，此类患者的临床预后较差，死亡率大约是不合并缺血性脑卒中患者的三倍，需在抗结核治疗同时联合抗血小板治疗。本例中患者起病时有头痛，头颅MRI见右侧基底节区脑梗塞，考虑为结核感染后引起的局部动脉炎可能，致相应部位梗死，本例青年患者在诊疗早期即接受了抗结核及抗血小板治疗，后续根据肝功、药物副反应予适当调整抗结核药物，多次随访提示治疗有效，目前无不适主诉，继续口服抗结核药中，这再次提示我们早期、联合、规律、适量、全程的抗结核治疗对于患者康复具有重要意义。
参考文献：
[1].中华医学会结核病学分会结核性脑膜炎专业委员会.2019中国中枢神经系统结核病诊疗指南[J].中华传染病杂志,2020,38(07):400-408.
[2]. Yi-Jia, Guo; Xin-Ling, Gan; Ru-Yun, Zhang et al. Acute ischemic stroke in tuberculous meningitis.[J] .Front Public Health, 2024, 12: 0.
[3] Fangbo, Lin, Tuberculous meningitis diagnosis and treatment: classic approaches and high-throughput pathways.[J] .Front Immunol, 2025, 15: 0.