编者按：据世界卫生组织数据，全球约有2.92亿慢性乙肝感染者，中国占7000万例左右，每年约33万人因乙肝相关疾病死亡。乙肝防治形势严峻，尤其肝纤维化、肝癌等并发症严重威胁患者生命。今年3月18日是第25个全国爱肝日。《国际肝病》特别邀请四川大学华西医院陈恩强教授深入探讨中西医结合治疗慢乙肝的前沿策略。陈恩强教授从抗病毒、抗纤维化及降低肝癌风险三方面阐述了中西医结合治疗优势。未来，中西医结合治疗有望通过多靶点协同作用，为慢乙肝患者带来更好疗效，改善预后，值得深入研究与探索。
《国际肝病》
乙肝病毒（HBV）共价闭式环状DNA（HBV cccDNA）的存在是乙肝病毒感染慢性化和难以彻底治愈的根本原因。请问在抗病毒治疗的基础上，中西医结合治疗如何通过多靶点调控宿主免疫反应（如增强特异性T细胞功能、调节免疫检查点分子表达、改善免疫耐受状态等），进一步抑制HBV cccDNA的转录活性，抑制病毒复制，甚至实现功能性治愈？
陈恩强教授：这一问题是当前慢乙肝治疗领域的前沿方向。传统西医治疗中，靶向HBV cccDNA的药物（如siRNA）和干扰素虽能部分调控其转录活性或微环境，但效果有限。近年来，中西医结合方案为这一难题提供了新思路。
在中医药方面，有研究发现，灵芝多糖等中药成分可能通过促进白介素-12、γ干扰素释放，增强HBV特异性T细胞增殖及细胞毒性活性来间接降低cccDNA转录。香菇多糖则有可能通过激活PI3K/AKT通路来促进T细胞增殖和细胞毒性作用进而增强对HBV感染肝细胞的清除来间接抑制cccDNA转录。黄芩素等中药成分有可能通过调控NF-B信号通路，直接或间接改善免疫耐受，进而来减少肝内cccDNA的持续感染和调控肝内HBV cccDNA转录活性。
在西医方面，除了传统抗病毒药物，近几年我们对抗肿瘤药物进行了研究，尤其是PD-1/PD-L1/CTLA-4等免疫检查点抑制剂。众所周知，若想抑制或调控HBV cccDNA的转录活性，免疫细胞是一个非常重要的切入点。既往研究发现，乙肝患者病毒特异性CD8+T细胞常因PD-1分子过表达而功能耗竭，因此推测患者使用PD-1抑制剂或可逆转T细胞耗竭，促进HBV特异性CD8+ T细胞对感染肝细胞的清除，从而降低cccDNA转录。需要特别指出的是，截至目前，PD-1抑制剂应用于慢乙肝治疗仍处于研究阶段，尚未获得相关监管部门批准。在临床实践中，必须严格遵循现有规范，谨慎对待PD-1抑制剂在乙肝治疗中的使用，不可擅自将其应用于常规治疗，以免对患者造成不必要的风险。
然而，仅靠中药或西药治疗，对HBV cccDNA转录活性的影响效果仍然有限。未来，我们期待在现有抗乙肝病毒药物的基础上，联合中药、免疫检查点抑制剂等，通过协同作用直接降低肝内HBV cccDNA的转录活性。这种多靶点协同作用可显著降低cccDNA转录活性，减少HBsAg等病毒蛋白表达，不仅有助于延缓疾病进展，降低患者发生肝癌的风险，也将是未来重要的研究方向。
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慢乙肝患者常伴有肝纤维化，甚至进展为肝硬化。请问在抗病毒治疗的同时，中西医结合治疗在抗纤维化方面有哪些新的突破？特别是中药复方或单体成分在抑制肝星状细胞活化、促进纤维降解方面的作用机制是什么？
陈恩强教授：在乙肝全病程管理中，抗纤维化治疗是关键一环。肝纤维化是各种慢性肝病进展为肝硬化等终末期肝病的重要环节。尽管病因控制是根本，但临床上发现，即使病因控制良好，部分患者的纤维化仍可能进展。例如，部分患者虽实现了血清HBV DNA水平的有效控制，但其肝脏硬度值却仍在增加，纤维化甚至肝硬化仍在发展。这也反映了抗纤维化治疗的重要性。
在西医方面，目前尚无特效药物能用于临床治疗肝纤维化。虽然肝星状细胞活化及其介导的纤维介质产生在纤维化发展中起关键作用，但西药在这一领域的临床需求尚未得到满足。
相比之下，中西医结合治疗在抗纤维化方面取得了一定突破。在中国大陆，传统医学的应用使中西医结合在抗纤维化治疗中表现出色。许多中药复方和单体成分显示出一定的抗纤维化效果，并且获得了部分循证医学证据的支撑。
例如，复方鳖甲软肝片、安络化纤丸、扶正化瘀胶囊等药物在国家“十二五”、“十三五”重大专项的资助下开展了大样本、多中心临床研究，证实了它们的抗纤维化效果。在作用机制上，这些药物的某些成分能够作用于肝星状细胞。如有研究报道，桃仁、红花等成分可抑制肝星状细胞活化通路中TGF-β受体的表达，从而阻断Smad2/3信号通路，抑制胶原合成相关基因的转录，减少细胞间胶原沉积，预防肝纤维化发生。
此外，丹参酮ⅡA、葛根素等单体成分也被报道具有一定的抗纤维化作用。丹参酮ⅡA可抑制肝星状细胞活化，影响细胞自噬，进而发挥抗纤维化作用；葛根素则能促进纤维降解，诱导基质金属蛋白酶的产生，有助于胶原的降解。
除了直接作用于肝星状细胞和胶原代谢，许多中药还具有抗氧化、抗炎作用，能够间接减少促纤维化因子的产生，发挥促纤维化因子降解作用。需要强调的是，尽管上述中药在抗纤维化方面展现出一定的潜力，但目前所获取的循证医学证据在数量和质量上存在一定差异，仍需开展更多大规模、高质量的研究，以进一步明确和完善这些中药复方及单体成分在抗纤维化治疗中的具体作用机制、适用范围和最佳使用方案等内容，为临床实践提供更为可靠的依据。
综上所述，在抗纤维化治疗方面，除了病因控制，联合应用中药复方和单体药物或能更好地帮助慢性乙型肝炎患者控制病情，降低肝硬化发生风险。未来，中西医结合疗法在肝纤维化防控中的“双抗”治疗策略（病因治疗+抗纤维化治疗）将是重点关注和突破的方向。我们期待在中药复方和单体成分的研究中取得更多进展，以更有效地作用于肝纤维化发生的各个环节，为慢性肝病患者提供更好的治疗效果。
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乙肝是肝癌的主要危险因素之一。请问在慢乙肝患者的长期管理中，如何通过中西医结合手段降低肝癌的发生风险？是否有特定的中药成分或复方在预防肝癌方面显示出潜在疗效？
陈恩强教授：降低肝癌发生风险是慢乙肝患者治疗的最终目标，能显著提高患者的生存时间和生活质量。目前，临床医生注重如何早期识别高危人群并给予及时综合干预。
在西医方面，抑制病毒复制、降低病毒DNA载量是降低肝癌风险的关键，这也是国内外学者的共识。然而，服用抗病毒药物，如恩替卡韦、丙酚替诺福韦、艾米替诺福韦等可能出现低病毒血症，西药联合治疗有时难以解决这一问题。
中医药在此情况下进行了尝试。有研究显示，联合中药治疗后部分患者外周血HBV DNA降至不可检测水平以下，解决了低病毒血症问题。其具体机制尚未完全阐明，可能涉及抑制HBV cccDNA转录、调控HBV cccDNA甲基化修饰，以及调节机体免疫细胞、改善肝细胞免疫微环境等，如激活HBV特异性T淋巴细胞，或解除PD-1/PD-L1分子对免疫细胞的抑制作用等途径。这些深层机制需要进一步研究探讨。
此外，一些中药成分显示出潜在的预防肝癌效果。例如，穿心莲内酯可通过增强肝内巨噬细胞的吞噬功能来助力清除发生恶性病变的肝细胞；槐耳颗粒中的槐耳多糖有可能通过拮抗VEGFR2磷酸化，抑制VEGF/VEGFR信号通路，抑制肿瘤细胞血管生成，从而在一定程度上降低肝癌发生风险。
中西医结合降低肝癌风险的策略还包括定期监测患者，筛选高危人群，结合肝癌标志物与影像学检查，增强患者健康意识，再联合西药、中医药协同作用，从“防筛诊治”各层面降低乙肝相关肝癌高危人群的发病情况。
我相信，随着对中药复方、单体药的深入研究及基础研究的推进，中西医结合治疗理念将被更多医生接受，有望在慢乙肝综合治疗及肝癌高危人群管理中发挥更大作用。
