The Innovation | 破解微生物制造难题：系统微生物技术新视角

针对传统微生物制造中"头痛医头、脚痛医脚"的碎片化技术瓶颈，我们受系统工程学启发，提出贯穿"原料-菌株-发酵-分离纯化"的全链条协同优化框架，采用简化流程、步骤重组和步骤耦合等方法，从整体上系统性地解决微生物制造过程中的瓶颈，以实现最佳的经济和环境效益。

微生物技术的历史可追溯至古代，酿酒、制作面包等过程中已存在对微生物力量的无意识运用。历经19世纪科学奠基、20世纪抗生素革命，到现代基因工程、合成生物学与人工智能的融合，微生物技术经历了显著的发展，为医学、农业、工业和环境可持续性开辟了新的道路，标志着微生物制造时代的到来（图1A）。当前微生物制造涵盖四大环节：原料获取、菌株开发、发酵生产及产物分离提纯（图1B）。尽管已实现大量化学品生产，但其产业化仍面临成本高、产量低、工艺复杂等挑战。核心症结在于各环节常被割裂考量而非系统整合。因此，建立整体视角，将原料转化到产品提纯的全链条视为有机整体，通过系统的方法来管理这一过程将成为突破规模化生产障碍、推动可持续生物经济的关键路径。

微生物制造商业化需统筹协调成本、生产效率（TRY）与可持续性三大核心要素（图1D）。基于此，在设计微生物制造项目时，一方面通过系统代谢工程优化菌株性能提高生产效率，结合技术经济分析降低成本和资源消耗；另一方面运用生命周期评估构建闭环生产体系，实现环境友好生产。不同产品的特性决定了项目实施重点，如大宗化学品将聚焦原料成本与工艺效率，而生物医药等高附加值产品则需优先保障产品纯度与质量稳定性（图1C）。在明确产品定位及产业化瓶颈后，可运用系统微生物技术框架，从全流程视角审视制造环节。通过流程简化、步骤重组、跨环节耦合等主要策略（图1E），实现微生物制造的全局优化，最终突破工业化进程的关键壁垒。

在系统微生物技术理念的指导下，已有多个涉及微生物制造各个阶段的案例证明了该技术的有效性和优势。例如，（1）通过简化流程优化原料获取。针对生物质原料预处理复杂、成本高等痛点，研究人员创新性地采用烟草替代传统玉米秸秆简化了预处理和酶促水解步骤，从而降低了主要加工成本和碳排放。生命周期评估显示，与玉米秸秆乙醇相比，烟草乙醇的碳排放减少了约27%，能源消耗降低了约26%。（2）通过步骤重组将体外修饰步骤整合至发酵过程，如利用修饰底物直接合成荧光细菌纤维素，实现功能材料原位生产。这种步骤重组策略避免了传统体外修饰多步工艺的污染与效率损失，为开辟功能药物等高端产品的微生物制造提供了新路径。（3）通过流程简化设计培养和发酵过程。开发定制菌株与新型生物反应器，实现利用廉价培养基进行非无菌发酵有效降低投资和生产成本。如Clostridium pasteurianum C8在非灭菌条件下利用廉价培养基生产1,3-丙二醇，耐盐菌株配合FlipFlow反应器实现5000升海水连续发酵生产聚羟基脂肪酸酯（PHA），这一策略显著减少了操作难度、能源消耗和生产成本。（4）耦合发酵与分离步骤，如原位产品萃取（ISPR）技术将发酵与分离耦合成一个连续过程，这不仅简化了分离和纯化过程，提高了效率，还避免了产品的毒性，从而促进了产品合成并提高产量。因此，利用系统微生物技术理念设计微生物制造过程，系统性破解从原料到产品的产业化障碍，将助力微生物制造向低碳、低耗、高附加值方向迈进。