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看多了各种癌细胞和免疫系统之间的故事，不知道各位会不会和奇点糕一样，觉得从各类免疫细胞到形形色色的调控因子，能幡然醒悟迷途知返来抗癌的少，一念之差走错道路去促癌的多呢？虽说科研探索往往能一定程度上找到补救的办法，但奇点糕也偶尔想看看某种促癌机制“浪子回头”的故事啊。
巧了，近日Immunity期刊发表的一篇研究论文[1]还真就是这样的情节：德国法兰克福Georg-Speyer-Haus肿瘤生物学和实验治疗研究所团队发现，会促进早期结直肠癌（CRC）发生发展的白介素-17受体A（IL-17RA）信号，竟然会在CRC进展到侵袭性阶段时，转变为具有双重抑癌机制的抗癌好帮手，这可是要把身上促癌“污名”洗刷掉的节奏啊。
研究表明，IL-17RA在晚期CRC中的抑癌机制一方面是通过调控EGFR-Src信号轴，影响癌细胞的上皮-间质转化（EMT）进程，另一方面还会作用于髓系细胞，影响它们在受到肠道真菌抗原刺激时，激活Dectin-1/Syk信号通路释放IL-18等炎症因子，启动CD8+T细胞抗肿瘤免疫应答的进程，未来也可探索利用IL-17RA信号的这两重抑癌机制治疗晚期CRC。
一图总结论文发现
对白介素类生物制剂有所了解的朋友们，可能看到IL-17和肠道的字眼下意识就会皱眉头，毕竟在治疗银屑病等自身免疫性疾病时，一些靶向IL-17的生物制剂就被报告存在诱发炎症性肠病（IBD）的问题，而IBD的发病机制和CRC又有相通之处，所以真不能说这是什么刻板印象。再说早些年也有研究提出，IL-17RA信号确实会助力早期CRC进展[2]。
但到了CRC疾病进程的后期，IL-17RA的存在却似乎与CRC患者生存预后更好有关[3]，这就和它在早期CRC当中的作用不符了，有矛盾就要搞清楚是怎么个事儿。本次研究一上来，研究者们首先证实在晚期CRC（III/IV期）患者中，IL17RA基因的低表达与患者生存预后不佳、更易发生淋巴结转移有关，而后在小鼠实验中再评估IL-17RA的影响。
实验显示，对早期和晚期CRC模型小鼠分别敲除Il17ra基因表达，影响真就截然相反：敲除Il17ra可使早期CRC进展速度变慢，但在肿瘤完全成型并进入侵袭性阶段，开始发生淋巴结转移时，敲除Il17ra却使CRC转变为恶性程度更高的表型，表现为肿瘤体积更大且更易转移，同时存在EMT进程相关基因表达的显著上调；而在类器官实验中，Il17ra缺失更会使CRC细胞的远处转移（肺转移）能力大幅增强，这可就坏事了啊。
肠癌进展至侵袭性阶段时，IL-17RA信号存在反而有利于抑癌和患者预后
既然敲除Il17ra一开始就伴随着对EMT进程的影响，研究者们在机制探索时就首先以此为线索，证实与EMT相关的重要激酶Src会在Il17ra被敲除后激活，而在上游调控它的受体酪氨酸激酶是“老熟人”EGFR，敲除Il17ra则会大幅加速癌细胞表面的EGFR经内吞被回收再循环利用，从而使更多EGFR去促进Src激酶经磷酸化被激活，再加剧EMT使癌细胞恶性程度更高。
但接下来研究者们发现，仅敲除肠上皮细胞内的Il17ra表达，并不会改变CRC模型小鼠的成瘤速率和肿瘤恶性程度，这表明还有其它免疫细胞在系统性敲除Il17ra时被卷进了促癌进程，它们的身份也很快被确定了，就是髓系来源的免疫抑制细胞（MDSCs），而MDSCs对CD8+T细胞的抗肿瘤免疫应答有重要影响，早就是众所周知的事。
不过如果只是MDSCs和CD8+T细胞之间的事情，后续研究的发现可就称不上刷新认知啦：鉴于IL-17家族可能影响肠道微生物，研究者们发现敲除Il17ra也能使小鼠的肠道菌群构成显著改变，同时存在肠道通透性增强，而且肠道菌群构成的改变会激活免疫应答，强度足以抵消敲除Il17ra导致的癌细胞侵袭性增强，使肿瘤负荷明显下降，这是怎么回事？
进一步分析显示，立大功的其实是肠道真菌，它们会在敲除Il17ra小鼠体内向肿瘤大举侵袭，使CD8+T细胞浸润到肿瘤进行干预，于是CD8+T细胞就顺手把癌细胞也灭了，但该过程仅发生在癌症病程中后期，而MDSCs等髓系细胞会参与调控相关免疫应答；如果IL-17RA信号存在，就会使髓系细胞的Dectin-1/Syk信号通路更易被激活（Syk激酶磷酸化），进而释放更多IL-18等炎症介质并激活炎症小体，上调而非抑制CD8+T细胞的抗肿瘤免疫应答。
肠道真菌整体（无法具体到某类特定致病性真菌）立大功
基于以上发现，研究者们最后尝试的干预策略，是同时使用灭活真菌抗原（热灭活白色念珠菌/HKCA）和激活IL-17RA的IL-17A，即先改善CRC免疫浸润、再让IL-17RA信号增强CD8+T细胞战斗力，该策略联合PD-1抑制剂对微卫星稳定型（MSS）CRC取得了良好疗效，而后续临床探索或许还可更简单，即只使用IL-17A来尝试增敏晚期CRC的免疫治疗。
参考文献：
[1]Denk D, Ramakrishnan M, Conche C, et al. IL-17RA signaling provides dual tumor-suppressor function during late-stage colorectal carcinogenesis[J]. Immunity, 2025.
[2]Wang K, Kim M K, Di Caro G, et al. Interleukin-17 receptor a signaling in transformed enterocytes promotes early colorectal tumorigenesis[J]. Immunity, 2014, 41(6): 1052-1063.
[3]Yan C, Huang W Y, Boudreau J, et al. IL‐17R deletion predicts high‐grade colorectal cancer and poor clinical outcomes[J]. International Journal of Cancer, 2019, 145(2): 548-558.
本文作者丨谭硕