早期生活压力（ELS）可以增加精神疾病的风险，但同时也能触发心理韧性。FKBP51被认为与精神疾病风险增加相关，特别是在与ELS暴露的交互作用中。
基于此，2025年3月14日马克斯·普朗克精神病学研究所Mathias V. Schmidt研究团队在Nature communications杂志发表了“FKBP51 in glutamatergic forebrain neurons promotes early life stress inoculation in female mice”揭示了FKBP51在谷氨酸能前脑神经元中促进雌性小鼠早期生活压力的适应性增强。
本文研究了FKBP51在谷氨酸能前脑神经元中对ELS长期后果的作用，并探讨了其在两性中的差异。在雌性野生型Fkbp5lox/lox小鼠中，ELS暴露导致了一种抗焦虑表型，并在压力情境下改善了记忆表现；然而，这种ELS效应在Fkbp5Nex小鼠中并未出现。这些FKBP51与ELS的交互作用在雌性小鼠中还体现在脑区体积减少，以及背侧海马CA1锥体神经元的结构和电生理特性变化上。通过对海马进行RNA测序，发现转录因子4（TCF4）可能是调节雌性交互作用的潜在调控因子。通过在雌性Nex-Cre小鼠中过表达TCF4后，观察到与ELS暴露类似的行为益处。本研究表明，FKBP51在介导ELS对情绪调节、认知和神经元功能的适应性效应中具有性别特异性作用，并暗示TCF4是下游效应因子。
图一 FKBP51 在谷氨酸能前脑神经元中的作用与早期生活压力暴露对雌性小鼠的行为具有交互影响
为了研究FKBP51在谷氨酸能前脑神经元中对ELS暴露长期后果的作用，缺乏谷氨酸能神经元中FKBP51的雄性和雌性小鼠（Fkbp5Nex）及其Fkbp5lox/lox同窝野生型（WT）对照组从出生后第2天到第9天（P2-P9）接受了ELS范式或对照条件的处理，并在成年后进行了行为学实验测试和随后的结构磁共振成像（MRI）扫描。对于雌性小鼠，在有限筑巢材料和垫料（LBN）范式结束时（P9），ELS明显降低了体重，但在实验开始时、肾上腺重量或牺牲时的基础皮质酮（CORT）水平未发现变化。对于雄性小鼠，ELS同样减少了P9时的体重，此外还发现了基因型对肾上腺重量和基础CORT水平的主要影响。行为学测试包括评估焦虑样行为的旷场（OF）和高架十字迷宫（EPM）测试，在中性环境下的空间记忆测试包括空间物体识别（SOR）和新物体识别（NOR）以及在压力情境下的Morris水迷宫（MWM）。整个OF场地中15分钟试验期间总移动距离的数据显示，无论是否暴露于ELS，雌性Fkbp5Nex小鼠的运动行为均显著增加。雄性小鼠的总体运动行为未受影响。暴露于ELS的雌性小鼠在OF的中心区域移动的距离更长。此外，暴露于ELS的雌性小鼠在EPM的开放臂中移动的距离明显增加。
这些数据表明，ELS暴露导致雌性小鼠出现抗焦虑表型，而这种表型在Fkbp5Nex小鼠中显著减弱。与雌性不同，ELS和FKBP51缺失引发的表型在雄性中表现较弱。对于雄性小鼠，仅在OF中心区域的移动距离上发现了显著的交互作用，但未发现其他显著的焦虑样行为效应。有趣的是，在评估雌性小鼠记忆能力的测试中也发现了ELS暴露与Fkbp5基因型之间的交互作用。在中性环境中，雌性小鼠暴露于ELS导致识别记忆受损，表现为对新物体的辨别能力下降，并且在空间记忆功能上发现了ELS和基因型之间的交互作用。此外，在压力情境下进行的空间记忆任务MWM中也观察到了明显的交互作用。在所用条件下，雌性对照组小鼠的学习能力低于暴露于ELS的雌性小鼠，但这仅出现在Fkbp5lox/lox小鼠中。在Fkbp5lox/lox小鼠中，暴露于ELS的雌性小鼠在最后三天训练中找到平台的时间显著少于对照组小鼠。这种ELS引发的记忆功能显著改善未在Fkbp5Nex小鼠中观察到。雄性小鼠在ELS暴露后未表现出记忆能力差异，也未观察到任何交互作用。
图二 FKBP51在谷氨酸能前脑神经元中的作用与ELS暴露对雌性小鼠神经元结构和功能具有交互影响
为了研究ELS暴露与Fkbp5基因型之间交互作用的潜在机制，分析了海马CA1区域锥体神经元的结构。通过对一组独立的雌性Fkbp5Nex和Fkbp5lox/lox小鼠的大脑进行染色，这些小鼠接受了ELS暴露或对照条件处理并检测了树突棘密度。在压力情境下的认知行为中观察到的类似交互作用也反映在CA1锥体神经元的结构中。与对照组相比，ELS暴露显著增加了Fkbp5lox/lox小鼠的顶树突棘和基底树突棘的数量，但未改变Fkbp5Nex小鼠的树突棘数量。此外，在海马CA1区域的树突分支复杂性上也发现了ELS暴露的交互作用和主效应。ELS暴露增加了Fkbp5lox/lox和Fkbp5Nex小鼠的树突复杂性。接下来，在急性脑切片中记录了背侧CA3-CA1突触的场电位，并研究了它们在不同条件下表达高频刺激（HFS）诱导的长时程增强（LTP）的能力。皮质酮应用导致Fkbp5lox/lox小鼠的LTP减少，而这种效应在Fkbp5Nex小鼠中不存在。在此基础上，进一步研究了ELS暴露对雌性小鼠与对照组小鼠LTP的影响。在行为和神经元结构水平上观察到的Fkbp5基因型与ELS暴露的交互作用再次在电生理水平上得到验证。发现ELS暴露对LTP的减少具有主效应，并且ELS暴露与基因型之间存在交互作用。ELS暴露减少了Fkbp5lox/lox小鼠的LTP，但未影响Fkbp5Nex小鼠。皮质酮应用导致Fkbp5lox/lox小鼠的LTP减少，而这种效应在Fkbp5Nex小鼠中不存在。综上所述，在野生型Fkbp5lox/lox小鼠中观察到ELS暴露引起的显著变化，这些变化在行为水平上带来了有益结果，但在缺乏谷氨酸能前脑神经元中FKBP51的小鼠中并未出现。Fkbp5基因型与有益的ELS效应之间的这种交互性质表明，谷氨酸能前脑神经元中的FKBP51可能在早期发育阶段应激暴露期间大脑发生的变化中发挥了重要作用。
图三 TCF4过表达在 Fkbp5lox/lox 小鼠中引发了与ELS暴露类似的有益行为效应
通过mRNA测序数据及后续分析，TCF4被确定为可能是Fkbp5lox/lox雌性小鼠中观察到的ELS诱导效应的重要调控因子，而这些效应在Fkbp5Nex雌性小鼠中并未出现。在5月龄雌性小鼠中通过双侧注射病毒特异性地在CA1区域的谷氨酸能神经元中过表达TCF4。发现在海马谷氨酸能神经元中过表达TCF4的小鼠表现出焦虑样行为的减少。此外，TCF4过表达在压力条件下的空间记忆表现上也产生了与ELS暴露类似的效果。发现在MWM的第3天训练中，TCF4过表达小鼠找到平台位置的潜伏期明显短于注射对照病毒的小鼠，表明它们对空间位置的学习能力有所提高。然而，对照组小鼠在第4天训练时赶上了TCF4过表达小鼠的表现。这些数据表明，至少部分而言，海马谷氨酸能神经元中的TCF4参与了ELS暴露对行为的有益影响。结果还显示，无论是雌性还是雄性小鼠，TCF4的过表达均未导致任何糖皮质激素受体表达的变化。
本研究表明，特别是在雌性中，早期生活压力通过诱导海马结构和功能的变化对行为产生了适应性影响。这些潜在的改变包括CA1锥体神经元的形态和电生理特性的变化，以及皮层和皮层下区域灰质（GM）和白质（WM）的变化，而这些变化依赖于谷氨酸能神经元中FKBP51的存在。部分这些依赖于FKBP51的变化可能通过TCF4转录因子对基因网络的转录驱动增强来调控。本研究为ELS如何以适应性方式影响行为提供了深入见解，并提出了FKBP51和TCF4是研究ELS心理韧性机制的极具吸引力的目标。
https://doi.org/10.1038/s41467-025-57952-x