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郝春芳教授：畅谈新兴潜力靶点，引领乳腺癌精准治疗再突破

妇产时间

2025-03-13 20:30

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乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤之一^[1]。研究表明，乳腺癌具有一定的异质性，不同分子亚型的治疗手段选择及预后存在较大差异^[2]。近年来，精准医疗的发展势头强劲，靶向治疗药物的出现大大扩展了乳腺癌患者的治疗选择，专家、学者们对乳腺癌生物学特性和治疗反应的理解发生了深刻的转变。

尽管抗 HER2 药物的临床应用极大地改善了 HER2 阳性乳腺癌患者的预后，然而获得性耐药难以避免，新分子靶点及新型疗法的开发成为亟待深入探索的热点话题。丁香园妇产时间特别邀请天津市肿瘤医院郝春芳教授分享近年来乳腺癌领域靶向治疗取得的进展，并对晚期乳腺癌的未来治疗提出新展望。

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您在 2024 年中国整合肿瘤学大会（CCHIO）上以「乳腺癌的靶点及诊治的意义」为题进行了报告，能否对广大读者分享一下报告的核心要点？

郝春芳教授：近年来，实体瘤领域的重大突破大多集中在新靶点的发现及靶向药物的成功研发上。以乳腺癌为例，多项靶向治疗研究的不断深入，在不同治疗方向和不同乳腺癌类型中都取得了重大进展。

首先，CDK4/6 抑制剂（CDK4/6i）联合内分泌治疗在乳腺癌的研究中取得了飞跃性的进展，已经成为了 HR 阳性晚期乳腺癌的一线标准治疗方案^[3-4]。此外，针对 CDK4/6i 治疗后进展的精准治疗，如 PI3K-AKT-mTOR（PAM）通路抑制剂和 ESR1 靶向药等众多新型疗法的相关研究也在如火如荼地进行中。值得一提的是，PAM 通路不仅在 HR 阳性乳腺癌中广泛表达和异常激活^[5]，还与侵袭性更强和转移性更高的三阴性乳腺癌（TNBC）的发生密切相关。有数据显示，约 25% 的原发性 TNBC 存在 PAM 通路的突变，而这一现象在转移性 TNBC 中可能更为常见^[6]。因此，针对该通路药物的研发可能在乳腺癌的整体治疗中发挥重要作用，甚至有望解决耐药问题，具有十分积极的意义。

此外，针对胚系 BRCA1/2 基因突变（gBRCAm）的多腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂（PARPi）也是一个非常重要的治疗方向。在不经筛选的乳腺癌患者中，致病性 BRCA1/2 突变约占 5%，在 TNBC、有乳腺癌或卵巢癌家族史等因素的患者人群中突变率更高^[7]。对于这部分患者，PARPi 或许是一种有潜力的治疗选择。

另外，针对多个靶点的多款新型 ADC 药物正在积极开发并进行临床研究。随着新靶点的不断发现以及 ADC 技术的持续进步，未来针对多靶点的 ADC 药物或将为晚期乳腺癌提供更为有效的治疗策略。

您如何看待近年来针对 HER2 的靶向治疗取得的进展？HER2 低表达的患者群体接受靶向治疗的意义如何？

郝春芳教授：HER2 阳性乳腺癌堪称乳腺癌治疗领域中最具突破性的一种亚型，是乳腺癌精准治疗的先驱。从 HER2 单克隆抗体，到小分子抑制剂（TKI 药物）、HER2 双靶治疗，再到新型 ADC 药物，靶向治疗的进展使得 HER2 阳性晚期乳腺癌的治疗策略更加深入和全面。近年来，在 HER2 阳性晚期乳腺癌领域，以 T-DXd 为代表的新型 ADC 药物，其治疗方案不仅从后线治疗推进至二线，且使得生存期显著延长。根据 2024 美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上公布的 DESTINY-Breast03 研究的结果，T-DXd 二线治疗的中位无进展生存期（PFS）超 28 个月，中位总生存期（OS）达到 52.6 个月，同时有 1/5 的患者实现完全缓解^[8]，这一进展使得曾经难以企及的完全缓解目标如今变得切实可行。

新型 ADC 药物具有旁观者效应，扩展了对 HER2 低表达人群的研究。约 2/3 的 HR 阳性和 1/3 的 TNBC 患者表现为 HER2 低表达，即免疫组化（IHC）评分 1+ 或 2+ 且原位杂交（ISH）阴性的乳腺癌^[9]。尽管传统的 HER2 靶向治疗显著改善了 HER2 阳性乳腺癌患者的预后，但在 HER2 低表达人群中未能取得有临床意义的获益^[10]。DESTINY-Breast04 是首个在 HER2 低表达乳腺癌人群中评估 HER2 靶向药物 T-DXd 的 III 期临床试验，其发表在 NEJM 杂志上的数据显示，在 HR-/HER2 低表达亚组中，T-DXd 组和化疗组的中位 PFS 分别为 8.5 个月 vs 2.9 个月（HR：0.46；95% CI：0.24～0.89），中位 OS 分别为 18.2 个月 vs 8.3 个月（HR：0.48；95% CI：0.24～0.95）^[11]。

DESTINY-Breast04 研究结果

该研究显示了 T-DXd 在 HER2 低表达人群中的显著疗效，改变 HER2 低表达亚型的治疗模式，同时为 TNBC 中 HER2 低表达的患者提供了新的治疗选择。由此可见，新型 ADC 药物以靶点为出发点，其应用范围必将覆盖更广泛的人群。未来，这些药物在临床实践中的影响将依赖于其适应症的获批以及更多不同方向临床研究的开展。

近年来关注度逐渐升高的其他治疗靶点，如抗体偶联药物可针对的 Trop-2，在乳腺癌治疗中的价值如何？

郝春芳教授：Trop-2 在肿瘤细胞中通常呈特异性中/高表达，尤其在乳腺癌中，Trop-2 表达的升高与较差的生存率相关^[12]。近年来，针对 Trop-2 靶点的一系列新型 ADC 药物取得了显著成功。例如，戈沙妥珠单抗已经获批用于 mTNBC 二线治疗方案（ASCENT 研究^[13]），并成为了内分泌经治且 2 线以上系统治疗进展后 HR 阳性乳腺癌患者的有效治疗选择（TROPiCS-02 研究^[14]）。此外，根据 2024 年 ASCO 大会上公布的 OptiTROP-Breast01 研究^[15]数据，在既往经治的局部复发或转移性三阴性乳腺癌中，芦康沙妥珠单抗组（SKB264）对比化疗组的中位 PFS 具有显著提升（6.7 个月 vs 2.5 个月）（HR：0.32；95% CI：0.22～0.44；P < 0.00001），降低了 68% 的疾病进展或死亡风险。

值得注意的是，即使在 Trop-2 低表达的乳腺癌患者中，Trop-2 ADC 药物相较化疗仍能取得明显的临床获益。因此，在临床应用中，Trop-2 的检测显得尤为重要，并且从未来药物研发及临床研究的角度来看，进行靶点检测将有助于更好地进行药物选择。

专家介绍

郝春芳教授

医学博士硕士生导师

天津市肿瘤医院空港医院乳腺内科科主任

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会委员
• 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
• 中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会委员
• 中国抗癌协会肿瘤防治科普专业委员会委员
• 中国女医师协会乳腺专业委员会常务委员
• 北京癌症防治学会乳腺癌青年委员会副主任委员

• 北京癌症防治学会乳腺癌个体化诊疗及 MDT 专委会常务委员

本材料由阿斯利康支持，仅供医疗卫生专业人士参考

审批号：CN-154779 有效期：2026-03-03

内容策划：唐颖

内容审核：李淳

题图来源：图虫创意

参考文献

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