1.司来吉兰作为一种单胺氧化酶B型抑制剂，对神经元自噬的影响涉及α-突触核蛋白分泌。
2.研究发现，司来吉兰可显著提高细胞外的内源性α-syn水平，促进神经元通过自噬依赖性途径分泌α-syn。
3.由于钙离子参与促进自噬体的形成与成熟，司来吉兰可能是通过上调细胞质钙离子浓度，刺激α-syn分泌。
4.此外，司来吉兰提高了细胞内的自噬标志物LC3-II水平，降低了自噬调控多功能蛋白p62水平，增强了细胞自噬流。
5.未来有必要对司来吉兰在PD疾病修饰治疗中的原理进行进一步研究。
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Kakiuchi K, et al. Biochem Biophys Res Commun. 2024;725:150267.
≥1 μM司来吉兰可显著提高细胞外的内源性α-syn水平，提示其促进了SH-SY5Y细胞的α-syn分泌。由于乳酸脱氢酶（LDH）水平与未处理细胞无差异，司来吉兰不是通过损伤细胞膜释放α-syn的。
对比野生型小鼠神经元和敲除MAO-B基因表达的小鼠神经元发现，敲除基因后α-syn分泌增加，司来吉兰无法影响敲除基因的神经元分泌水平，因此司来吉兰是通过抑制MAO-B活性来调节神经元分泌α-syn的功能。进一步探究司来吉兰的作用途径发现，钙离子螯合剂BAPTA-AM减少细胞质内钙离子后，α-syn分泌被抑制，而司来吉兰联用BAPTA-AM后，α-syn分泌水平同样下降，因此司来吉兰是通过上调细胞质钙离子浓度，刺激α-syn分泌。
由于钙离子参与促进自噬体的形成与成熟，司来吉兰或是诱导了α-syn的自噬依赖性分泌（将病理性蛋白隔离至自噬体内，再分泌至细胞外）。
研究证实，司来吉兰提高了细胞内的自噬标志物LC3-II水平，降低了自噬调控多功能蛋白（p62）水平，增强了细胞自噬流（即一段时间内自噬过程发生的强度），刺激了α-syn的自噬依赖性分泌。这一点可能与司来吉兰代谢产物可诱导自噬作用相关，有待进一步探究。
此外分析显示，EV富集组分的α-syn水平下降，非EV组分的α-syn增加，提示司来吉兰减少了以EV形式分泌的α-syn。
图1 司来吉兰对神经元的α-syn外泌的影响
司来吉兰可促进神经元通过自噬依赖性途径分泌α-syn蛋白，即α-syn被隔离于自噬体中分泌至细胞外，非EV形式的α-syn不易参与细胞间传播，同时又可在保证细胞膜不受损的情况下排出α-syn，减少其在神经元内的聚集。未来有必要对该治疗机制进一步研究，或将揭示司来吉兰用于PD疾病修饰治疗的原理。
这是一篇揭示司来吉兰潜在的疾病修饰机制的基础研究。研究证实司来吉兰可以促进生理性而非病理性的α-syn外泌，减少了α-syn在神经元内的聚集，同时也避免α-syn以种子的形式在神经元之间传播，扩大病理变化累及范围。
这一神经保护机制可能同时涉及了司来吉兰对MAO-B的抑制作用和其代谢产物的促自噬功能，也就是说是司来吉兰独有的神经保护作用，考虑到MAO-B抑制剂是目前疾病修饰潜能较高的抗帕药，未来非常有必要进行进一步探索。
赵鹏 医学博士
天津医科大学总医院神经内科主任医师，教研室副主任，硕士生导师 天津医科大学朱宪彝纪念医院神经内科主任（兼聘） 兼任中华医学会神经病学分会眩晕协作组委员 天津市医学会神经病学分会常委、秘书、帕金森病及运动障碍学组组长 天津市医师协会神经内科医师分会常委及总干事 擅长帕金森病、震颤、头晕、头痛、失眠的诊疗，并精通帕金森病手术治疗的术前筛选评估和术后程控调药
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