导语：全球首个基础胰岛素周制剂依柯胰岛素的问世，实现了胰岛素从“日”到“周”的百年突破，为2型糖尿病（T2DM）患者提供了新的治疗选择。在临床实践中，T2DM患者特征及临床情况复杂多样，依柯胰岛素这一创新制剂在不同临床特征的T2DM患者中表现如何？能否满足多样化人群的治疗需求？
本期特邀中山大学附属第三医院曾龙驿教授结合现有的循证证据，深度解析依柯胰岛素在不同临床特征T2DM患者中的应用，以期为临床医生实际使用依柯胰岛素提供参考。
我国T2DM患病率40年间持续增长，但管理现状不佳，治疗率和控制率不足50%1。
T2DM的最终治疗目标是预防和延缓并发症，提高患者生活质量。为了实现这一目标，患者通常需采取综合管理理念（如控制血糖、控制血压、调节血脂、控制体重等、抗血小板治疗等），其中控制血糖是T2DM治疗的一大核心2。
近年来，新型降糖药层出不穷，以更好的满足患者的控糖需求；目前临床上已有多种不同作用机制的降糖药物可供患者选择。其中，胰岛素作为降糖效果非常显著的药物之一，在T2DM管理中依然扮演重要角色，且问世百年来仍在不断发展创新。胰岛素治疗旨在对糖尿病患者内源性胰岛素分泌缺陷的补充或替代，故如何更好的模拟生理性胰岛素分泌一直是胰岛素研发的方向，例如理想的基础胰岛素制剂应具有足够长的持续作用时间，且平稳无峰。目前，基础胰岛素制剂历经代际更迭，已经成功迈入“周制剂”时代，开启控糖新篇章。
着眼临床实践，T2DM患者特征和临床情况复杂多样，为了实现更优的血糖管理，胰岛素的应用需要践行“以患者为中心”的治疗理念，充分考虑T2DM患者的不同临床特征，包括“患者关键特征”和“影响治疗的临床因素”两大部分3。在患者关键特征方面，应重点关注年龄、种族、体力活动等情况；在临床因素方面，需要考虑合并用药、住院治疗等因素（表1）。
表1.部分患者特征/临床因素对T2DM治疗的影响4-13
依柯胰岛素是全球首个且目前唯一获批*的基础胰岛素周制剂，其通过创新的分子设计与结构修饰，延长药物半衰期至196h，每周仅需注射一次14，显著降低注射负担。目前依柯胰岛素的6项3期ONWARDS系列研究均已完成，其中ONWARDS 1-5研究评估了依柯胰岛素在T2DM患者中的有效性和安全性。结果证实，在既往未使用或已使用胰岛素治疗的T2DM患者中，与基础胰岛素日制剂&相比，依柯胰岛素的糖化血红蛋白（HbA1c）降幅更优或相当，更多患者实现安全达标#，低血糖发生率相似15-19。
值得一提的是，ONWARDS 1-5研究事后分析证实依柯胰岛素在不同年龄、种族、肾功能等T2DM患者中的疗效和安全性一致20-26，可满足不同临床特征T2DM患者的治疗需求。
亚组分析显示，在不同年龄亚组(<55岁、55~64岁、>65岁)中，依柯胰岛素组和基础胰岛素日制剂组2级或3级低血糖发生率相似；在大部分年龄亚组（除ONWARDS 4研究中＜55岁和≥ 65岁）中，依柯胰岛素组安全达标#率均高于基础胰岛素日制剂组（图1）20；此外，依柯胰岛素组较基础胰岛素日制剂组HbA1c降幅更大(ONWARDS 4研究中>65岁亚组除外)。
图1.ONWARDS 1-5研究年龄亚组：依柯胰岛素的安全达标#率
亚组分析显示，在不同种族亚组（亚裔、黑人/非裔美国人、白种人和其他）中，依柯胰岛素组和基础胰岛素日制剂组的HbA1c降幅和有临床意义或严重低血糖发生率保持一致21。
一项事后分析评估了ONWARDS 1-5研究中成人体力活动相关2级或3级低血糖发生率。结果显示，依柯胰岛素组的T2DM患者体力活动相关2级或3级低血糖发生率与基础胰岛素日制剂组相似，并未增加体力活动相关低血糖发生率22。
亚组分析显示，在不同肾功能亚组[肾功能正常（eGFR≥90 ml/min/1.73m2），轻度损伤（eGFR 60至＜90 ml/min/1.73m2），中度损伤（eGFR 30至＜60 ml/min/1.73m2），重度损伤（eGFR＜30 ml/min/1.73m2）]中，依柯胰岛素组与基础胰岛素日制剂组HbA1c降幅和安全达标#率保持一致（图2）23。在最后两周治疗中，依柯胰岛素组相较基础胰岛素日制剂组的平均每周胰岛素总剂量在不同肾功能亚组中未发现明显差异（图3）23。
图2.ONWARDS 1-5研究肾功能亚组：依柯胰岛素的安全达标#率
图3.ONWARDS 1-5研究肾功能亚组：两组最后2周治疗期间平均每周胰岛素总剂量
一项事后分析评估了ONWARDS 1-5研究中接受依柯胰岛素治疗的患者在住院期间和住院前后对使用依柯胰岛素的影响。结果显示，大多数患者(85.9%)在住院期间并未停药，继续使用依柯胰岛素进行治疗，依柯胰岛素的剂量在住院期间保持稳定。住院前、住院期间和出院后，未观察到HbA1c水平的实质性变化，并且低血糖发生率一致。因此，住院患者可继续使用依柯胰胰岛素进行治疗24。
一项事后分析将ONWARDS 1~5研究的患者根据基线时是否使用GLP-1RA分为两组，评估GLP-1RA对依柯胰岛素相较基础胰岛素日制剂疗效和安全性的影响。结果显示，在联合或不联合GLP-1RA亚组中，依柯胰岛素组与基础胰岛素日制剂组的HbA1c降幅保持一致，2级或3级低血糖发生率均较低。此外，相较基础胰岛素日制剂组，依柯胰岛素组安全达标率#更高（图4）25。
图4.ONWARDS 1-5研究联合或不联合GLP-1RA亚组：依柯胰岛素的安全达标#率
另一项事后分析将ONWARDS 1~5研究的患者根据基线时是否使用SGLT-2i分为两组，评估SGLT-2i对依柯胰岛素相较基础胰岛素日制剂疗效和安全性的影响。结果显示，依柯胰岛素组与基础胰岛素日制剂组的HbA1c降幅和低血糖发生率在联合或不联合SGLT-2i亚组中保持一致。无论是否联合SGLT-2i，依柯胰岛素组安全达标率*高于基础胰岛素日制剂组26。
综上，血糖控制是T2DM管理的核心，胰岛素问世至今仍是控制高血糖的重要手段之一，且在不断发展创新。全球首个基础胰岛素周制剂依柯胰岛素兼顾疗效、安全性与便利性，为T2DM患者带来了一种全新的治疗选择。ONWARDS 1-5研究事后分析为依柯胰岛素在不同临床特征T2DM患者中的应用提供了强有力的循证支持。相信未来，依柯胰岛素能够助力更多T2DM患者实现更优的血糖管理！
*截止2025年3月
&基础胰岛素日制剂，包括甘精胰岛素U100/U300和德谷胰岛素
#安全达标：HbA1c<7%且不伴有临床意义的低血糖或严重低血糖
曾龙驿 教授
中山大学附属第三医院内分泌科首席专家 中山三院甲状腺多学科诊疗中心副主任
广东省糖尿病防治重点实验室名誉主任
医学博士，主任医师，教授，博士生导师
中华医学会糖尿病学分会流行病学与预防学组副组长
中国老年学和老年医学学会基层慢病防治管理分会常委
中国研究型医院学会糖尿病学专业委员会常委
广东省医学会糖尿病学分会副主任委员
广东省中医药学会内分泌专委会顾问
《中华糖尿病杂志》编委、《中华国际医学论坛（电子版）——糖尿病专刊》常务编委
参考文献
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