Nature | 破解儿童新冠后怪病之谜：TGF-β竟是免疫系统“隐形杀手”

生物探索

2025-03-13 16:35发布于江苏科学领域创作者

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引言

当全球还在新冠疫情的余波中喘息时，一种神秘疾病正悄然侵袭着看似康复的儿童——四肢冰凉如坠冰窟，心脏狂跳似要冲破胸腔，多个器官接连亮起红灯。这种被称作"儿童多系统炎症综合征（MIS-C）"的致命怪病，在新冠康复4-8周后突然爆发，曾让全球儿科医生束手无策。最新跨国研究终于揭开谜底：新冠病毒竟在人体内上演"借刀杀人"的惊天阴谋！（3月12日《Nature》“TGFβ links EBV to multisystem inflammatory syndrome in children”）

研究人员发现，新冠康复儿童的血液中潜伏着异常高浓度的TGF-β——这种本该调节免疫平衡的分子，浓度飙升至健康儿童的3倍，堪比重症新冠成人患者。它像一剂强力麻醉药，使专门剿灭病毒的"免疫特种部队"记忆T细胞集体瘫痪。更惊人的是，79.7%的患儿体内检测到EB病毒复活迹象，这个潜伏在95%人体内的"定时炸弹"，竟在免疫系统失守时疯狂反扑。

通过分析四大洲145名患儿的免疫细胞图谱，研究团队捕捉到关键证据：82%的患儿体内存在携带特殊受体TCRVβ21.3的"超级T细胞"，这些本该精准消灭EBV感染细胞的战士，却在TGF-β的压制下沦为"睁眼瞎"。单细胞测序数据显示，过量TGF-β不仅瘫痪免疫应答，更直接激活EBV的裂解基因，形成致命的恶性循环。这项颠覆性发现不仅解开了医学界多年的困惑，更为精准治疗指明方向——阻断TGF-β信号可使免疫细胞战斗力飙升8.9倍，为千万家庭带来破晓曙光。

神秘怪病突袭全球儿童：当新冠遇上超级炎症

2020年春天，就在全球为新冠肺炎焦头烂额时，儿科重症监护室突然涌入一批特殊小患者。这些孩子四肢冰凉、持续高烧，心脏和肾脏接连罢工，症状像中毒性休克又似川崎病。更诡异的是，他们都曾在4-8周前感染过新冠病毒（SARS-CoV-2）。这种被命名为"儿童多系统炎症综合征（MIS-C）"的怪病，在短短三个月内席卷欧美，死亡率高达2%。

最新研究显示，全球145名MIS-C患儿中，79.7%检测到EB病毒（Epstein-Barr virus, EBV）抗体，是同龄健康儿童的1.4倍。更惊人的是，在急性发作期，这些孩子的血液中检测到398pg/ml的TGF-β1水平——这相当于重症新冠成年患者的水平（415pg/ml），是健康儿童的整整3倍！这种异常的免疫风暴，终于被研究人员找到了关键钥匙。

免疫系统"刹车"失控：TGF-β的黑暗面

当我们体内发生感染时，转化生长因子β（Transforming Growth Factor Beta, TGF-β）本应扮演"和平使者"的角色。但在MIS-C患儿体内，这个调节免疫的重要分子却成了灾难制造者。单细胞RNA测序（Single-cell RNA sequencing）数据显示，患者T细胞、B细胞和单核细胞中，TGF-β信号通路基因异常活跃，就像被按下了永久启动键。

实验室验证更触目惊心：将健康人的T细胞浸泡在MIS-C患儿血清中，SMAD2/3磷酸化水平飙升2.8倍。而当加入TGF-β中和抗体后，这种异常激活立即消失。这解释了为何患儿体内病毒特异性记忆T细胞（Memory T cells）的激活率骤降——CD4+细胞反应下降2.4倍，CD8+杀手T细胞更是暴跌9.9倍！

致命漏洞：EB病毒借尸还魂

EB病毒这个潜伏高手，在95%成年人体内终生休眠。但在TGF-β过载的环境下，它找到了复活良机。研究发现，MIS-C患儿血清能使EB病毒裂解周期关键蛋白BZFL1的表达量提升3.2倍。更可怕的是，这些孩子的T细胞虽然携带着专门识别EBV的武器——TCRVβ21.3受体，却因TGF-β的压制完全丧失战斗力。

当研究人员从健康人血液中分离出TCRVβ21.3+ T细胞，它们本应像精准导弹般消灭EBV感染的B细胞。但在模拟MIS-C环境的培养体系中，这些免疫战士的杀伤效率骤降46%，CD107a脱颗粒标记物减少2.5倍。这就像给特种部队戴上了手铐，眼睁睁看着敌人肆虐。

基因指纹泄露天机：超级T细胞的秘密使命

通过分析1.8万个免疫细胞的基因表达谱，研究团队发现了惊人规律：82%的MIS-C患儿体内，TRBV11-2基因（编码TCRVβ21.3受体）异常活跃。这些超级T细胞主要集中在增殖中的CD38+HLA-DRhi细胞群，无论是否使用激素治疗，它们的数量都比健康儿童高出44.5%。

更关键的证据来自抗原特异性分析：当用EBV核抗原2（EBNA2）的279-289片段刺激时，携带TCRVβ21.3的CD8+ T细胞应答强度是普通T细胞的3.1倍。这解释了为何在疾病急性期，这些本该保护孩子的免疫细胞，反而成了炎症风暴的助推器。

双重打击：当免疫失守遇上病毒复活

TGF-β的过载不仅瘫痪了免疫系统，还直接为EBV打开复活之门。实验室数据显示，添加MIS-C患儿血清后，潜伏EBV的B细胞中裂解周期基因表达量激增2.8倍。而使用TGF-β阻断剂后，病毒复活率立即下降67%。这种双重打击形成了致命循环：

新冠病毒刺激肠道持续释放TGF-β

过量TGF-β抑制抗病毒T细胞功能

EBV趁机复活并感染更多B细胞

新感染又刺激更多TGF-β分泌

这个恶性循环最终导致全身多个器官陷入炎症地狱。数据显示，未经治疗的MIS-C患儿，心脏功能障碍发生率高达80%，而及时使用免疫球蛋白（IVIG）治疗可使TGF-β水平在72小时内下降73%。

破解密码：从基因到治疗的突破

研究团队在跨四大洲的多中心研究中，发现了关键的HLA基因线索：19.4%的患儿携带HLA-DRB1 * 01单体型，23%携带HLA-DQB1 * 05——这些基因型在健康对照组中完全不存在。这就像给免疫系统装错了"敌我识别系统"，导致对EBV抗原产生过度反应。

更振奋人心的是治疗曙光：在体外实验中，使用TGF-β中和抗体后，患儿血清对T细胞的抑制效应完全逆转。CD4+记忆T细胞激活率提升1.9倍，CD8+杀手T细胞更是飙升8.9倍！这为开发靶向疗法提供了明确方向。

研究发现，早期使用低剂量阿司匹林可降低血栓风险，而及时检测EBV DNA载量有助于预测病情进展。更值得期待的是，基于该研究的预防疫苗正在研发中——通过改造EBV特异性T细胞，使其抵抗TGF-β的抑制，这种"超级免疫细胞"已在动物实验中展现出保护效力。

这项历时多年的跨国研究，不仅解开了儿童怪病的世纪之谜，更打开了免疫治疗的新纪元。

当我们终于看清免疫风暴背后的双面间谍——TGF-β，也就找到了从死神手中夺回孩子的关键钥匙。

参考文献

Goetzke, C.C., Massoud, M., Frischbutter, S. et al. TGFβ links EBV to multisystem inflammatory syndrome in children. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-08697-6

责编|探索君

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