免疫力会随年龄增长而下降？机制如何？中山医院武多娇团队发布最新研究成果

T细胞是人体免疫防御的核心力量，专门负责识别和清除病毒等外来威胁。然而，随着年龄增长，这种抗病毒能力会出现显著衰退。研究表明，衰老过程会引发免疫系统的一系列改变，直接影响T细胞的功能状态。深入探究这一机制，不仅能够阐明老年人易感性增加的生物学基础，还将为开发新型免疫干预策略提供重要理论依据。

2025年3月6日，复旦大学附属中山医院研究团队在Nature Immunology（自然免疫）（IF=27.7）杂志在线发表了题为A critical role of N4-acetylation of Cytidine in mRNA by NAT10 in T cell expansion and antiviral immunity（NAT10介导mRNA胞苷的N4-乙酰化在T细胞扩增和抗病毒免疫中起着关键作用）的研究论文，揭示了NAT10介导的ac4C修饰通过增强Myc mRNA稳定性，促进T细胞增殖, 从而维持其正常的抗病毒功能。此外，研究发现随着年龄增长，T细胞中的NAT10和MYC水平的降低与抗病毒能力减弱密切相关，提示ac4C修饰可能成为改善老年人群T细胞增殖潜力和抗病毒效能的新靶点，为基于T细胞的免疫治疗提供了新的研究方向。

研究发现，在T细胞活化过程中NAT10蛋白水平及其所介导的ac4C修饰水平显著上调，进一步发现TCR/c-JUN信号通路在NAT10调控中起到了关键作用。随后，研究团队构建了在T细胞特异性敲除Nat10的基因缺陷小鼠（CKO小鼠），发现CKO小鼠外周T细胞数量显著减少，且存在明显的增殖受限及凋亡增加的现象。通过RNA-seq与ac4C-RIP-seq联合分析，研究人员发现NAT10缺失导致T细胞中Myc mRNA ac4C修饰水平显著下降，进而加速其降解速率，导致MYC蛋白水平显著降低。T细胞激活大量增殖对机体应对病毒感染至关重要，研究人员进一步构造了淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒（LCMV）急性感染小鼠模型，发现CKO小鼠抗病毒能力存在显著缺陷，提示NAT10/MYC轴在T细胞抗病毒中发挥重要作用。

此外，基于课题组前期的研究，研究人员还发现T细胞中均存在着年龄相关的NAT10表达差异，衰老人群的T细胞中，NAT10和MYC蛋白水平下降，导致细胞增殖受阻，这在一定程度上加剧了衰老人群的抗病毒能力下降。通过回补MYC能够一定程度上恢复衰老T细胞的增殖潜力及抗病毒能力，表明NAT10/MYC或可成为调节衰老个体抗病毒能力的新靶点。

示意图. NAT10介导的ac4C修饰通过稳定Myc mRNA促进T细胞增殖，维持正常的抗病毒功能

武多娇团队自2016年起开始从事免疫代谢相关的基础和临床研究，聚焦T细胞免疫代谢调控机制及干预靶点的研究；在包括Nature Immunology、Immunity等学术期刊上发表SCI论文70余篇，作为课题负责人获十余项国自然、省部级等课题资助。复旦大学附属中山医院研究生孙璐、上海交通大学附属新华医院李晓炎医生、复旦大学附属中山医院徐斐翔医生为本论文的共同第一作者；复旦大学附属中山医院武多娇研究员为论文的最后通信作者，复旦大学附属金山医院程舟礼助理研究员、复旦大学附属中山医院宋振举教授、上海第六人民医院陆炎研究员为共同通讯作者。