近日，高致病性病毒与生物安全全国重点实验室/武汉大学生命科学学院蓝柯教授研究组在国际学术期刊Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America（PNAS）上发表题为DR5 is a restriction factor for human herpesviruses的研究论文，揭示了一个人类疱疹病毒新的宿主限制因子DR5。
人类疱疹病毒（Human Herpesviruses, HHVs）是一类具有高度传染性的双链DNA病毒，能够引发多种人类疾病。该病毒家族包含八种结构相似的病毒，可分为a、b、g三个亚科。其中，卡波氏肉瘤相关疱疹病毒（KSHV）属于g-疱疹病毒亚科，可诱发卡波氏肉瘤（KS）、原发性渗出性淋巴瘤（PEL）和多中心性Castleman病（MCD）等多种恶性肿瘤。与其它疱疹病毒类似，KSHV具有两相生命周期，包括潜伏期和裂解复制期。在潜伏期，病毒仅表达少量基因，不产生感染性病毒颗粒；而在裂解复制期，病毒大量表达基因并产生感染性病毒颗粒，同时暴露于宿主抗病毒免疫系统的多种防御机制中，如干扰素信号通路、炎症小体激活、细胞凋亡、自噬和内质网应激等。
细胞凋亡是宿主抗病毒防御的重要机制，能够清除被感染的细胞。细胞凋亡主要通过两种途径发生：一种是外源性凋亡途径，由特定的细胞表面受体（如肿瘤坏死因子受体（TNFR）、Fas配体（FASL）受体和死亡受体与其配体结合触发；另一种是内源性凋亡途径，由B细胞淋巴瘤2（Bcl-2）家族促凋亡蛋白引起线粒体外膜通透性增加而触发。KSHV编码多种抗凋亡因子（如vBCL-2），通过调控p53诱导的细胞凋亡来抑制宿主细胞的凋亡，但其调控的凋亡途径主要属于内源性凋亡途径。然而，外源性凋亡途径在KSHV感染中的作用尚未得到充分研究。
该研究发现死亡受体DR5能够有效抑制KSHV的裂解复制。进一步研究表明，DR5的抗病毒功能依赖于其诱导的细胞凋亡，且DR5的内化对其诱导的细胞凋亡和抗病毒功能至关重要。此外，研究人员发现DR5是一个干扰素诱导基因，并在灵长类动物的进化过程中经历了正向选择，其中A62位点对DR5的抗病毒功能至关重要，影响了DR5与其配体TNF相关凋亡诱导配体（TRAIL）的结合能力。相反地，KSHV利用自身编码的E3连接酶K5通过泛素化降解DR5，从而拮抗其抗病毒功能。有趣的是，研究还发现DR5对其它疱疹病毒，如单纯疱疹病毒1型（HSV-1）、单纯疱疹病毒2型（HSV-2）和EB病毒（EBV）也具有广谱抗病毒活性。同时，这些病毒也进化出了相应的拮抗机制，以逃逸DR5介导的抗病毒作用。
总之，该研究首次证实DR5是人类疱疹病毒新的宿主限制因子，能够抵抗多种疱疹病毒的感染。这一发现不仅揭示了DR5在抗病毒免疫中的关键作用，还为研发针对疱疹病毒的新型抗病毒疗法提供了重要的线索。
武汉大学生命科学学院博士后韩春燕为论文的第一作者，蓝柯教授为通讯作者。该研究工作得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金等项目的资助。
论文链接：https://doi.org/10.1073/pnas.2417372122