显著抑制肝癌生长和转移！中山大学发文：预测肝癌患者预后的生物标志物

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2025-03-11 16:58发布于上海转化医学网官方账号

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1.中山大学研究人员在期刊《Molecular Cancer》上发表研究论文，揭示ACSL3在肝癌细胞中主要表达，高ACSL3表达与异常脂质代谢呈正相关，并预示肝癌患者预后不良。

2.研究人员发现，ACSL3可通过促进POPC的合成，激活PPARα通路，增强下游脂质代谢相关基因的转录，促进肝癌生长和转移。

3.为此，研究人员开发了一种内体pH响应型纳米颗粒(NP)平台用于全身递送siACSL3，证明其能够抑制肝癌肿瘤生长和转移。

4.本研究结果表明，ACSL3可用于预测肝癌患者的预后，而NPs介导的ACSL3沉默可能是有效治疗肝癌的一种有前景的策略。

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【导读】异常脂质代谢在几乎所有癌症类型的发展和进展中都起着重要作用，尤其是肝细胞癌（HCC），因为肝脏是脂质储存和代谢的中心器官。然而，其潜在机制复杂，尚未完全阐明。

3月10日，中山大学研究人员在期刊《Molecular Cancer》上发表了研究论文，题为“Modulating lipid metabolism by nanoparticles (NPs)-mediated ACSL3 silencing to inhibit hepatocellular carcinoma growth and metastasis”，本研究中，通过分析肝细胞癌（HCC）患者的蛋白质组测序和单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）结果，研究人员揭示ACSL3在 HCC 细胞中主要表达，且高 ACSL3 表达与异常脂质代谢呈正相关，并预示 HCC 患者预后不良。机制上，ACSL3 可促进POPC的合成，从而激活PPARα通路，并增强下游脂质代谢相关基因的转录，通过加速脂质分解代谢和合成代谢促进 HCC 生长和转移。研究人员进一步开发了一种内体 pH 响应型纳米颗粒（NP）平台用于全身递送 siACSL3，并证明其能够抑制 HCC 肿瘤生长和转移。本研究结果表明，ACSL3 可用于预测 HCC 患者的预后，而 NPs 介导的 ACSL3 沉默可能是有效治疗 HCC 的一种有前景的策略。

https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-025-02274-1#Sec23

研究背景

肝细胞癌（HCC）是最常见的恶性肿瘤之一，也是全球癌症相关死亡的第三大原因。在过去十年中，尽管在肝细胞癌的诊断和治疗方面取得了巨大成就，但由于复发和转移的概率较高，肝细胞癌患者的预后仍远未达到预期。临床观察表明，由于手术切除困难以及对其他治疗方式（如化疗和靶向治疗）的耐药性常见，转移性肝细胞癌患者的 5 年总生存率低于 12%。近年来，越来越多的证据表明，诸如从氧化磷酸化到有氧糖酵解的葡萄糖代谢异常等代谢异常显著促进了癌症转移。因此，揭示调控异常代谢的关键因素，将对理解致病机制、开发新的治疗靶点、有效治疗肿瘤具有广泛的意义。

NPs介导的ACSL3沉默可抑制肝癌细胞的增殖、迁移和侵袭

研究人员建立了一个纳米颗粒（NP）平台，用于全身性 siACSL3 递送。如图 1A 所示，聚合物 Meo-PEG-b-PDPA 可自组装成具有亲水性 PEG 壳和疏水性 PDPA 核心的稳定纳米颗粒，在其中封装了 siACSL3 和 G0-C14 的电荷介导复合物。通过调整 G0-C14 与 siACSL3 之间的 N/P 摩尔比，在 N/P 比为 20 时，可以形成平均大小约为 70 纳米的明确的 siACSL3 负载纳米颗粒。这些纳米颗粒在生理 pH 值下稳定，但在 pH 值为 6.0 时，由于 PDPA 聚合物的质子化以及随后纳米颗粒的解离，能够迅速释放所负载的 siACSL3。更重要的是，PDPA 聚合物的质子化能够诱导“质子海绵”效应，从而增强所负载 siACSL3 的内体逃逸，这显著提高了纳米颗粒（siACSL3）的基因沉默效率。如图 1E 和 F 所示，在 siACSL3 浓度为 30 nM 时，用纳米颗粒（siACSL3）处理的 MHCC-97H 细胞中 ACSL3 的表达可下调约 80%。由于这种高效的 ACSL3 沉默，MHCC-97H 细胞的增殖率显著受到抑制。同样，与用负载有随机 siRNA 的纳米颗粒（标记为 NPs（siCTL））处理的细胞相比，用纳米颗粒（siACSL3）处理的 MHCC-97H 细胞在克隆形成、迁移、侵袭和抗失巢凋亡能力方面均受损。