曹雪涛院士团队Trends in Immunology综述丨生物分子凝聚物：宿主与病原体相互作用的关键调控因子

重塑宿主免疫细胞中细胞器的功能

自噬是抵御病原体的关键防御机制，LLPS所形成的生物分子凝聚物参与自噬途径的多个步骤。例如，自噬受体p62在响应多泛素链标记的靶蛋白时发生LLPS，从而促进自噬体的形成。而病原体已经进化出通过LLPS破坏自噬的策略。一些RNA病毒劫持自噬相关基因来创建病毒复制的平台，而呼吸道合胞病毒则隔离自噬相关蛋白以逃避宿主自噬介导的防御机制。线粒体不仅是细胞的能量工厂，对于抗病毒信号传导也至关重要。线粒体抗病毒信号蛋白（MAVS）在病毒感染时通过相变形成大的类朊病毒样聚集体，这对于激活抗病毒反应至关重要。然而，SARS-CoV-2的N蛋白抑制MAVS的LLPS，导致干扰素表达减少，从而实现了病毒的免疫逃逸。内质网被病原体利用以支持其生命周期。细胞内细菌如嗜肺军团菌重塑内质网膜以形成供其存活的囊泡，而正链RNA病毒（如冠状病毒和寨卡病毒）则重塑内质网以形成双膜囊泡用于复制。病原体还利用内质网-高尔基分泌途径进行扩增，如流感病毒A劫持Rab11在内质网出口位点形成病毒包涵体，从而实现病毒的复制（图1）。

调节病原体诱导的细胞死亡

宿主细胞可以通过诱导调控细胞死亡（RCD）来消除病原体的“生存环境”。而病原体感染后，通过诱导生物分子凝聚体的形成调控调节性死亡信号中的关键蛋白（如RIPK1、NLRP6等）的活性调节宿主细胞死亡的进程，从而决定宿主的免疫应答或病原体的免疫逃逸。如疱疹病毒等病毒通过将RIPK1（细胞坏死中的关键蛋白）隔离为蛋白质聚集体来促进其降解。NLRP6在RNA病毒感染时形成液状凝聚体，激活炎症小体和细胞焦亡。SARS-CoV-2的核衣壳蛋白（SARS2-NP）抑制gasdermin D的切割，从而阻断焦亡，但目前尚不清楚这是否依赖于LLPS。细胞凋亡也受到生物分子凝聚体的调控。在应激条件下，caspase-3和-7被隔离到应激颗粒中，从而减弱凋亡。早幼粒细胞白血病蛋白（PML）核体增强I型干扰素反应并促进p53依赖的凋亡，但病原体如何通过LLPS调控凋亡尚需进一步研究。

调控固有免疫应答

病原体通过多种策略利用LLPS机制逃避先天免疫。病毒和细菌等病原体表达的一些蛋白具有发生相分离的活性，通过与宿主细胞中的核酸或者蛋白形成生物凝聚物干扰或逃逸宿主的抗感染免疫应答。如疱疹病毒的被膜蛋白与环鸟苷酸-腺苷酸合成酶（cGAS）相互作用，破坏其凝聚体形成并抑制抗病毒信号传导。SARS-CoV-2的SARS2-NP招募G3BP1，抑制应激颗粒形成和G3BP1依赖的抗病毒反应，并破坏cGAS的LLPS，抑制干扰素表达。细菌蛋白也通过LLPS调控先天免疫。由肠致病性大肠杆菌编码的NleE抑制ZPR1的LLPS，导致与内质网未折叠蛋白反应相关的基因表达降低，从而促进免疫逃避（图2）。

支持病原体在宿主细胞内的生命周期

在病毒感染宿主细胞后，生物分子凝聚物通过与宿主相关蛋白发生相分离，帮助和支持其在入侵宿主细胞后的包括脱衣壳、复制、病毒颗粒的组装和释放等各个阶段的生命活动。细菌也可以通过劫持相分离形成的应激颗粒进行复制或通过相分离捕获和抑制宿主抗菌肽的功能，进而维持其在宿主内的存活（图2）。

总结与展望

尽管在生物分子凝聚物调控宿主与病原体相互作用这一领域的研究已经取得显著进展，但我们对于相分离所形成的生物分子凝聚物在免疫应答中的功能和作用机制的理解仍然不够全面。这一领域尚存许多亟待探索的重要科学问题值得进一步探究。如在稳态及感染不同病原体时，不同的固有免疫细胞中的生物分子凝聚物的组成具有哪些特性？在宿主与病原体的相互作用的不同阶段，分别是哪些关键的生物分子凝聚物发挥作用？它们是如何被调控的？如何利用新的、高度敏感的检测手段评估临床样本中异常的相分离？是否可以针对生物分子凝聚物治疗感染性疾病和炎症性疾病？随着研究的不断深入，生物分子凝聚物将成为感染性疾病和炎症性疾病防治领域的重要靶点，对于开发新的治疗策略具有重要的意义。