撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
然而，OTOF 基因治疗仍面临重大技术与临床挑战。OTOF 基因尺寸庞大（超过 AAV 载体的常规承载能力），需采用双载体系统（将基因拆分为两部分，使用两个 AAV 载体分别递送，然后在细胞内重组）等创新递送策略，但这可能导致基因表达不一致和整合风险。递送剂量、载体比例、表达效率和长期安全性等关键参数仍处于实验优化阶段。此外，对 AAV-OTOF 的免疫反应可能引发耳蜗炎症和损伤。耳蜗（内耳中负责声音感知的螺旋形结构）的复杂解剖使精准递送和剂量优化困难重重。随着临床试验推进，人们认识到理想的 AAV-OTOF 治疗方案不仅要实现毛细胞转基因表达，还需考量更多人为因素。
其中一个关键因素是患者的年龄。动物研究表明，更年轻的受试者具有更大的听力恢复潜力。对于 OTOF 基因治疗，通常选择的受试者是婴儿和幼儿，因为他们可能具有更强的发育可塑性，对病毒载体的免疫反应也较弱，从而降低炎症或耳蜗损伤的风险。
柴人杰团队最近开展的一项多中心临床试验（NCT05901480）中，一名 23.9 岁的成年患者取得了令人鼓舞治疗效果。在接受 AAV-OTOF 注射后 9 个月，其短声诱发的听性脑干反应（ABR）、平均音调爆发 ABR 和行为听阈分别为 40 分贝、63 分贝和 63 分贝，而基因治疗前的阈值分别为大于 100 分贝、大于 100 分贝和 101 分贝（正常听力阈值≤25 分贝，>90 分贝属于极重度耳聋）。据悉，该 IIT 临床试验覆盖了 1.5 岁到 23.9 岁、从杂合突变到纯合突变的 11 名 DFNB9 患者，治疗方案包括单侧耳基因治疗和双侧耳基因治疗。
这一结果表明，即使是患有 OTOF 相关耳聋的成年患者，也能从基因治疗中获益。基因疗法可能比人工耳蜗植入术提供更自然的听力，有可能为老年患者更快带来功能上的益处。
未来，OTOF 基因治疗应着重攻克技术难题并优化治疗时机。研究必须优先考虑改进基因递送技术，例如优化的双载体系统或紧凑的微型基因构建体，以确保转基因的稳定和高效表达。临床前研究需要确定最佳治疗时机或疗效最佳的治疗窗口。对不同年龄段的患者进行治疗，不仅能确定最佳治疗时机，还能增进对听觉发育与治疗效果之间年龄相关相互作用的理解。最后，还需要开展纵向研究来追踪治疗后的安全性和有效性，以确定 OTOF 基因疗法的持久性及其总体益处。
论文链接：
1. https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(25)00248-X/fulltext
2. https://www.pnas.org/doi/full/10.1073/pnas.1817537116
3. https://www.embopress.org/doi/full/10.15252/emmm.201809396
4. https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(23)02874-X/fulltext
5. https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202306788