生长分化因子15（GDF15）作为TGF-β超家族成员，在肝纤维化中发挥重要作用。前期研究表明GDF15表达水平可以预测代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）发病，其血浆水平升高与5-10年后MASH发病显著相关。然而，GDF15在MASH中的表达调控机制尚未完全阐明。
2025年1月21日，首都医科大学附属北京友谊医院王皓、通讯作者孔媛媛教授在Hepatology International杂志在线发表题为“Non-canonical Wnt signaling pathway activated NFATC3 promotes GDF15 expression in MASH: prospective analyses of UK biobank proteomic data”的研究论文，基于英国生物银行大规模前瞻性队列，通过整合蛋白质组学生物标志物，系统分析GDF15表达调控网络及其与MASH发病的关联，阐明了MASH进程中GDF15上调机制，为开发MASH靶向干预策略提供理论依据。
本研究为一项巢式病例对照研究，共纳入78例MASH患者及3个年龄、性别匹配的对照组（156例代谢功能障碍相关脂肪变性患者、78例病毒性肝炎患者、156例肝功正常对照人群）。研究人员对人群基线状态的GDF15相关转录因子及其上游信号通路的表达水平进行了前瞻性分析。
研究发现和对照人群相比，MASH患者血浆中GDF15的转录因子：活化T细胞核因子3（NFATC3）水平显著升高。作为NFATC3上游调控通路的非经典Wnt信号通路及其相关蛋白CTHRC1、FRZB、SFRP1和SFRP4在MASH组也显著升高，提示非经典Wnt信号通路/NFATC3/GDF-15信号级联参与MASH的发病机制。基于四种生物标志物（CTHRC1、FRZB、NFATC3和GDF15）构建的MASH预测模型，可以在10年随访中预测MASH患者发病（时间依赖ROC曲线下面积可达0.9）。进一步整合这四种蛋白标志物与体质指数（BMI）的蛋白质-临床联合模型，其10年预测效能可提升至0.93。
研究结论表明，GDF15对MASH的发病具有良好的预测能力，即使在MASH确诊前10年仍保持显著预测准确性。在MASH患者中可能存在非经典Wnt信号通路/NFATC3组成的级联信号机制，通过上调GDF15表达水平参与MASH疾病进程。FRZB、NFATC3及CTHRC1可作为兼具高准确性和特异性的MASH预测生物标志物，非经典Wnt信号通路激活的NFATC3可能促进MASH中GDF15的表达。
基于这些生物标志物构建的预测模型可作为MASH预测工具，有效识别MASH高风险患者。该研究不仅揭示了GDF15对MASH的发病的生物学意义，更有助于建立MASH精准诊疗方法，推动MASH管理模式的革新。
摘译自：Wang H, Xu X, Shi L, et al. Non-canonical Wnt signaling pathway activated NFATC3 promotes GDF15 expression in MASH: prospective analyses of UK biobank proteomic data[J]. Hepatol Int. 2025. DOI: 10.1007/s12072-024-10775-2. [Epub ahead of print].
首都医科大学附属北京友谊医院 临床流行病学与循证医学研究室
王皓 报道