生命科学
Life science
维生素C（vitC）是一种人体必需的微量营养素，在生理条件下，vitC主要以抗坏血酸阴离子的形式存在，而脱氢抗坏血酸（Dehydroascorbic acid，DHA）是其氧化形式，vitC具有基本的营养作用和潜在的治疗应用。低剂量vitC可以预防坏血病等已被证实，但高剂量vitC在癌症治疗中的作用一直存在争议。有研究表明静脉注射高剂量vitC，并联合化疗药物，可以使晚期胰腺癌患者的生存期翻倍，还有研究表明高剂量vitC能够促进肿瘤血管正常化，并激活免疫系统，但vitC治疗癌症等疾病的内在分子机制仍不清楚。
2025年2月28日，哈佛医学院附属丹娜法伯癌症研究所的何吓俤（现为上海交通大学医学院附属瑞金医院上海市内分泌代谢病研究所/全生命周期健康管理中心PI）等人在Cell Press细胞出版社旗下期刊Cell发表了题为“Lysine vitcylation is a vitamin C-derived protein modification that enhances STAT1-mediated immune response”的研究文章，该研究发现，vitC可以直接修饰赖氨酸残基形成“vitcyl-lysine”，这一被称为vitcyation的过程能够调节STAT1信号，并通过阻止STAT1去磷酸化增强抗肿瘤免疫反应。总之，该研究为vitC在蛋白质修饰和免疫调节中的作用提供了新见解，为理解其生物学效应和在疾病治疗中的应用具有重要意义。
首先，研究人员在无细胞系统中发现vitC以pH和剂量依赖的方式直接修饰赖氨酸，并形成 “vitcyl-lysine”，研究人员称之为vitcyation。那么这种现象在细胞中是否也存在呢？基于人Cal-51细胞和小鼠E0771细胞，他们借助质谱技术分析了vitC对这两种细胞的vitcyation，结果发现vitC在细胞中诱导的vitcyation与无细胞系统中观察到的现象一致。
分析结果表明，在vitC处理的E0771细胞中，4604种癌症和免疫相关基因的表达呈现上调。基因集富集分析结果也证实，vitC处理的细胞中排名靠前的基因与IFN-γ反应、IFN-α反应和炎症反应途径相关。
鉴于STAT1的激活可驱动IFN应答程序，以及STAT1 K298在vitC处理后发生vitcyation，他们重点研究了这种修饰。结果发现vitC处理以剂量依赖的方式增加了STAT1的vitcyation和磷酸化，同时，STAT1 vitcyation通过调节其磷酸化激活肿瘤细胞中的STAT1, 而K298在vitC介导的STAT1激活中起着至关重要的作用。
研究人员进一步分析发现，STAT1 vitcyation有助于STAT1的激活和 MHC/HLA I 类基因的上调，揭示了vitcyation在调节抗原加工和递呈途径中的作用，通过共培养实验，研究人员还发现vitC通过STAT1 vitcyation触发肿瘤细胞的免疫原性和促进免疫细胞激活。
接下来，借助小鼠肿瘤模型以及利用腹腔注射vitC的方法，他们发现在免疫功能正常的小鼠中，vitC治疗可抑制肿瘤生长并延长存活时间，但在免疫功能低下的小鼠中则没有这种作用。同时，vitC还可在肿瘤细胞和肿瘤微环境中的免疫细胞中诱导vitcyation。此外，使用vitC和抗PD1单独或联合治疗荷瘤小鼠，研究人员发现联合治疗比单独使用任何一种药物更有效地抑制肿瘤生长，表明高剂量vitC可以增强肿瘤的免疫治疗反应。
总之，vitC通过vitcyation直接修饰肽和蛋白质中的赖氨酸残基，并通过调控免疫反应达到抗肿瘤的效果，强调了vitC作为一种调节分子在营养物质、细胞功能和整体生理调控之间复杂的相互作用中的重要性。同时，vitcyation的发现加深了对蛋白质修饰如何促进健康和疾病的理解，或可促进新的生物标志物和治疗靶点的发现和开发。
相关论文信息
相关论文刊载于Cell Press细胞出版社
旗下期刊Cell上，
▌论文标题：
Lysine vitcylation is a vitamin C-derived protein modification that enhances STAT1-mediated immune response
▌论文网址：
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S009286742500145X
▌DOI：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.01.043
