盐霉素（Salinomycin, SAL）是一种有效的聚醚类抗生素，具有抗肿瘤的潜力，但由于其水溶性差和未解决的免疫刺激特性，其临床应用受到限制。SAL的抗癌机制包括抑制Wnt和丝裂原激活的蛋白激酶途径，影响自噬的能力，降低三磷酸腺苷（ATP）水平，以及激活内质网（ER）应激。虽然SAL的抗癌机制已被广泛研究，但SAL在调节肿瘤免疫原性中的作用尚未被广泛探讨。
近日，海军军医大学第一附属医院（上海长海医院）临床研究中心中心实验室高洁研究员团队在国际期刊《Nano Today》（中科院I区，IF=13.2）上发表题为"Modulating autophagy in the tumor microenvironment with a salinomycin-loaded liposome hybrid nanovesicle system for tumor immunotherapy"的研究论文。该研究首次开发了一种基于盐霉素（SAL）的脂质体杂化纳米囊泡系统（SAL@LINV），通过调控自噬重塑肿瘤微环境，显著增强了抗肿瘤免疫反应，为肿瘤治疗提供了全新思路。
高洁研究员团队采用薄膜水合法，将人工脂质体与肿瘤来源的纳米囊泡（TNV）融合，成功构建了SAL@LINV系统。这一创新性设计不仅显著提高了SAL的溶解性和生物利用度，还通过调控肿瘤细胞的自噬，诱导免疫原性细胞死亡（ICD），增强树突状细胞（DC）的抗原呈递能力，并促进巨噬细胞向M1型极化，从而重塑肿瘤微环境，增强抗肿瘤免疫反应。在多种肿瘤模型中，SAL@LINV系统展现了卓越的药物递送和释放能力，不仅显著抑制了肿瘤生长，还大幅延长实验动物的生存时间，同时有效减少了传统化疗药物常见的副作用。SAL@LINV 的合成及其在调节肿瘤微环境机制如图1所示。
图1 SAL@LINV 的合成及其在调节肿瘤微环境中的模式机理图研究团队利用薄膜水合法和连续挤出技术，成功制备了一种新型纳米药物SAL@LINV。该药物呈均匀球形（约191.3 nm），稳定性优异，并在肿瘤治疗中展现出多重机制：通过上调LC3和p62蛋白抑制肿瘤细胞自噬，同时诱导免疫原性细胞死亡（ICD），表现为CRT暴露和HMGB1释放；促进树突状细胞（DCs）成熟和抗原呈递，上调CD80和CD86表达，抑制DCs自噬以激活CD8+ T细胞；此外，还通过抑制巨噬细胞自噬促进M1型极化，重塑肿瘤微环境，增强抗肿瘤免疫反应（图2）。
SAL@LINV通过上调肿瘤细胞中的LC3和p62蛋白水平，抑制自噬并诱导免疫原性细胞死亡（ICD），协同增强抗肿瘤免疫反应。此外，SAL@LINV通过抑制树突状细胞（DCs）的自噬，显著提升抗原呈递能力，促进CD8+ T细胞活化。同时，SAL@LINV还抑制巨噬细胞自噬，促进M1型极化，重塑肿瘤微环境。单细胞RNA测序进一步揭示，SAL@LINV显著上调巨噬细胞中的促炎基因表达，抑制M2型极化，从而增强抗肿瘤免疫活性（图3）。
在多种肿瘤模型中，研究团队系统评估了SAL@LINV靶向肿瘤微环境的治疗效果。实验结果表明，SAL@LINV在乳腺癌和黑色素瘤小鼠模型中均展现出显著的抗肿瘤活性；与常规化疗相比，肿瘤抑制率提升80%，小鼠生存期延长70%，大幅延长了实验动物的生存时间。此外，该纳米载体治疗显著降低了肿瘤复发率，为临床抗术后复发的治疗需求提供了新的解决方案。
SAL@LINV通过三重协同机制实现其多功能性：（1）精准识别肿瘤组织后快速释放药物，有效调控免疫细胞浸润；（2）在未覆盖区域构建微米级黏附层，实现肿瘤组织的即时粘结；（3）组织表面药物与黏附层可与游离纳米载体发生动态解离，在肿瘤部位形成长效保护屏障。这一多级响应机制不仅增强了治疗效果，实现“药物治疗+免疫调节”的双重效果，为肿瘤治疗提供了更高效、精准的策略。该成果揭示了SAL@LINV通过调控自噬重塑肿瘤微环境的分子机制，为未来肿瘤治疗提供了全新的思路。高洁，研究员，博导，课题组长，上海长海医院临床研究中心，研究方向：临床大数据驱动环境响应仿生剂型：肿瘤整合防治和器官保护一体化研究员，博导，课题组长，上海市航海医学与药械转化重点实验室副主任，就职于上海长海医院临床研究中心，生物医用材料专家，以“临床大数据驱动环境响应仿生剂型：肿瘤整合防治和器官保护一体化”为题，聚焦安全有效防治肿瘤重大挑战，基于“临床大数据分析”为指导，结合“环境响应仿生”为策略的材料设计范式，开发新型环境响应仿生剂型，实现整合肿瘤防治和器官保护的双重目标。以通讯和第一作者在Advanced Functional Materials, Advanced Science, Bioactive Materials, Nano Today, Acta Pharmaceutica Sinica B等杂志发表113篇SCI论文，11篇>15，48篇>10，影响因子总计1010，ESI高被引6篇，封面8篇；引用次数3608，H指数36，i10指数72；主持11项国家和省部级基金（包括1项国家高技术研究计划和4项国家自然科学基金，其中含3个面上项目），总计367万元；授权专利11项；主编《生物医用材料：组织修复与肿瘤治疗》（上海交大出版社）；担任中国抗癌协会纳米肿瘤学专委会委员，上海市药学会药剂专委会委员，中国研究型医院学会神经再生与组织器官损伤修复专业委员会常委，神经损伤修复材料研究学组副组长，中国中医药信息学会中西医外科智能诊疗分会理事，Asian J Pharm Sci (中科院1区，IF: 10.7)、Exploration（Wiley综合性国际学术期刊，即时IF>20）、Interdisciplinary Medicine（Wiley综合性国际学术期刊，即时IF>15）等11本杂志的编委/客座主编，荣获上海市“青年科技启明星”和“晨光学者”，荣获上海市自然科学奖二等奖、上海市药学科技奖二等奖和上海市优秀博士论文。
