《细胞》：用细菌治疗癌症，关键难题解开了！中国科学院团队揭示细菌肿瘤疗法原理

▎药明康德内容团队编辑  

癌症免疫治疗通过激活患者自身免疫系统对抗肿瘤，成为备受关注的抗癌疗法。但对于实体瘤，肿瘤微环境的复杂性限制了治疗效果。细菌免疫治疗因其独特的肿瘤靶向性和免疫调节潜力，成为癌症治疗的另一个新兴策略。

将细菌应用于癌症治疗的研究，最早可追溯至19世纪。然而，由于当时细菌疗法的安全性、可控性和疗效难以保证，再加上放疗、化疗等更为直接杀伤肿瘤的治疗方法的出现和广泛临床应用，细菌肿瘤疗法相关研究在随后陷入了长期的停滞。对于细菌肿瘤疗法，一个看似矛盾的双重挑战是：如何让细菌在逃避先天免疫系统攻击的同时，只在肿瘤内激发抗肿瘤免疫？该问题成为细菌疗法迈向临床应用的瓶颈。

北京时间3月4日，中国科学院深圳先进技术研究院研究员、定量合成生物学全国重点实验室主任刘陈立团队牵头，联合中国科学院上海营养与健康研究所研究员肖意传团队在《细胞》（Cell）杂志发表研究论文，解开了这一难题背后的机制：细菌利用了肿瘤内免疫细胞白介素-10受体（IL-10R）表达高，而正常组织内的免疫细胞表达低的差异，巧妙地实现了“既靶向实体肿瘤，又躲避先天免疫系统，还杀伤癌细胞”的三重目标。这一发现不仅阐明了细菌免疫治疗的底层逻辑，也为新一代合成细菌疗法的理性设计提供了重要指导。

近年来，合成生物学领域的发展催生了多种新型抗瘤细菌，为肿瘤免疫治疗领域开辟了崭新的研究方向。在最新研究中，研究团队将定量合成生物学的研究思路应用于细菌治疗肿瘤研究，利用具有靶向定植和抗瘤疗效的合成细菌，定量分析细菌与肿瘤相互作用的关键因素及其互作机制。

研究团队首先以沙门氏菌为底盘细胞，构建了一种能在肿瘤组织中高效存活并大量增殖、在正常组织内被快速清除的合成菌株。这种合成菌株的基因线路包含了两个关键模块：在正常组织中触发自毁的缺氧响应系统，以及帮助穿透致密肿瘤基质的李斯特菌溶血素O基因。实验证实，合成细菌在结肠癌、黑色素瘤、膀胱癌等多种疾病动物模型上具有很好的治疗效果。

随后，在对多种关键细胞因子进行筛选后，研究团队发现，在细菌治疗肿瘤的过程中，白介素-10（IL-10）对于细菌发挥疗效至关重要。进一步通过定量研究，研究团队发现IL-10R在肿瘤中的CD8⁺ T细胞、巨噬细胞、中性粒细胞等多种免疫细胞上高表达，并且这种特性对于肿瘤内的免疫细胞在细菌介导下发挥各自的作用不可或缺。相反，正常组织中免疫细胞的IL-10R水平低，细菌与这些免疫细胞的相互作用与肿瘤中的不同，并且细菌也会很快被中性粒细胞清除。