肿瘤的研究一直是生命科学和基础医学领域中的热门话题，随着分子生物学和肿瘤生物学等学科的发展，人们逐渐明确了一系列与肿瘤发生和转移等密切关系的基因、蛋白，包括多种受体酪氨酸激酶（RTKs，如EGFR、ALK、c-Met、TRK、BCR-ABL等）和非RTKs（如BCR-ABL、BTK、CDK等），以及一些重要的细胞信号通路，如RAS/RAF/MEK、PI3K/mTOR等。AbMole向大家介绍围绕上述靶点开发的各类小分子抑制剂或单克隆抗体，以及它们肿瘤研究中的重要应用。AbMole提供高品质抑制剂、细胞因子、人源单抗、天然产物、荧光染料、多肽、化合物库。
图1 属于受体酪氨酸激酶类的热门抗肿瘤靶点[1]
EGFR家族抑制剂
EGFR家族包括EGFR（也称为HER1或ErbB1）、HER2（ErbB2）、HER3（ErbB3）和HER4（ErbB4）四个成员。这些受体都是跨膜糖蛋白，属于受体酪氨酸激酶，能够响应表皮生长因子（EGF）等配体的刺激，激活下游信号通路，进而调控细胞的生长、增殖和分化。许多恶性肿瘤的发生与EGFR家族的异常激活有关。AbMole是ChemBridge中国区官方指定合作伙伴。
在靶向EGFR家族的小分子抑制剂中，根据其作用机制和研发时间线，可以分三代。第一代EGFR抑制剂通过与ATP结合位点竞争性结合，抑制EGFR的活性，最具代表性的包括Gefitinib（ZD-1839）、 Erlotinib（OSI-744）、Icotinib（BPI-2009H）。第二代EGFR抑制剂是不可逆的TKI，通过与EGFR的多个位点共价结合，抑制其活性，Afatinib（BIBW2992）Dacomitinib（PF-00299804）等是经典的二代EGFR抑制剂。第三代EGFR抑制剂通过与EGFR的ATP结合位点共价结合，可选择性地抑制EGFR敏感突变和T790M耐药突变，包括Osimertinib （AZD-9291）、Almonertinib（HS-10296）、Firmonertinib（AST2818）等。
人源化单克隆抗体是一类通过基因工程技术改造的抗体，具有低免疫原性和高靶点亲和力的特点。以EGFR为靶点的人源化单抗主要有：西妥昔单抗（Cetuximab）、帕尼单抗（Panitumumab）、尼妥珠单抗（Nimotuzumab）、埃万妥单抗（Amivantamab）等，它们可以阻断EGFR信号通路，抑制肿瘤细胞的增殖和存活，同时具有较低的免疫原性。
ALK抑制剂
ALK 全称叫做间变性淋巴瘤激酶，是一种RTKs，属于胰岛素受体超家族。ALK 引发肿瘤的主要原因是染色体易位导致的 ALK 基因重排，进而和其他基因融合表达。其中Crizotinib（PF-02341066）是第一代ALK抑制剂，因为ALK在结构上与ROS1和MET存在较高的同源性，因此它也是后两者的抑制剂。目前也开发了其他的ALK抑制剂，包括Ceritinib（LDK378）、Alectinib （CH5424802）和具有血脑屏障渗透性的Brigatinib（AP26113）。
c-Met抑制剂
c-Met是一种由肝细胞生长因子（HGF）激活的RTKs，c-Met参与许多重要的生理过程，包括胚胎发生和组织修复。c-Met最常见的突变是14号外显子跳跃突变，该突变将导致c-Met的异常活化。以c-Met为靶点的抑制剂在多种肿瘤特别是非小细胞肺癌的研究中十分重要，包括Crizotinib（PF-02341066）、Capmatinib （INCB28060）、Tepotinib（EMD 1214063）等。
TRK和FLT3抑制剂
TRK（原肌球蛋白受体激酶）也是一种受体酪氨酸激酶，该家族包括TrkA、TrkB、TrkC、FLT3等多个亚型。TRK通常需要结合特定的神经生长因子才能激活，其组成型激活的主要原因也是融合突变。FLT3则是一种仅存在于造血干细胞中的TRK亚型，其突变是血液系统肿瘤的主要诱因之一。Larotrectinib (LOXO-101)、Entrectinib (RXDX-101)、Gilteritinib (ASP2215)、Sorafenib (BAY 43-9006) 等是几种靶向TRK的高效抑制剂。
血管生抑制剂
恶性肿瘤的标志之一是血管生成的失控和转移能力的获得，其中VEGF（血管内皮生长因子）/VEGFR、FGF（成纤维生长因子）/FGFR、PDGF（血小板衍生生长因子）/PDGFR、GDNF/RET等几类受体/配体在上述过程中起到了重要作用，它们可以促进内皮细胞和肿瘤细胞的分裂与生长、肿瘤细胞上皮-间充质转化（EMT）表型的获得、细胞骨架重排以及肿瘤的转移。因上述几种受体存在结构上的相似性，针对它们的多靶点抑制剂被广泛关注，例如Sorafenib (BAY 43-9006)、 Sunitinib (SU 11248)、Lenvatinib (E7080)、Regorafenib (BAY 73-4506)、Vandetanib (ZD6474)、Cabozantinib (XL-184)等。
抗血管生成的人源化单克隆抗体是一类通过靶向血管内皮生长因子（VEGF）及其受体（VEGFR）来抑制肿瘤血管生成的单抗。它们可以抑制肿瘤血管的形成，从而“饿死”肿瘤细胞，达到抗肿瘤的效果。贝伐珠单抗（Bevacizumab）、雷莫芦单抗（Ramucirumab）、阿柏西普（Aflibercept）、康柏西普（Conbercept）等是高效的以VEGF为靶点的人源化单抗或重组融合蛋白。
靶向BCR-ABL和Src抑制剂
BCR-ABL是一种由BCR（B-cell receptor）和ABL（Abl oncogene 1）基因的融合突变所表达的蛋白，含有Src同源结构域3（SH3），具有持续活化的酪氨酸激酶活性，可引发肿瘤并促进转移。Imatinib (STI-571)是靶向BCR-ABL的高效ATP竞争性抑制剂，此外，还有同时针对野生型和T315I突变的BCR-ABL抑制剂，例如Bosutinib (SKI-606)、Asciminib (ABL-001)、Ponatinib (AP24534)等小分子抑制剂。
Src是一种非受体型酪氨酸蛋白激酶，参与多种细胞生理过程，包括细胞增殖、分化、迁移、黏附和凋亡等。靶向Src的抑制剂以多靶点抑制剂为主，具有代表性的包括Saracatinib (AZD0530)和Dasatinib (BMS-354825)等。
BTK和JAK抑制剂
BTK在B细胞的增殖和成熟中起到重要作用，BTK突变往往存在于血液和免疫系统的肿瘤细胞中，例如小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）和套细胞淋巴瘤（MCL）等。 Janus激酶（JAK）家族则与骨髓系统中的相关肿瘤有关，例如急性骨髓性白血病、T细胞白血病等。Ibrutinib (PCI-32765)、Acalabrutinib (ACP-196)、Zanubrutinib (BGB-3111)等是高效的BTK抑制剂，而Ruxolitinib (INCB018424)、Fedratinib (TG101348)等则是针对JAK的多靶点抑制剂，可靶向JAK的不同亚型。
RAS/RAF/MEK抑制剂
RAS/RAF/MEK是一条与细胞分裂、增殖高度相关的信号通路，可由多种受体激酶激活。RAS是一种GTP结合蛋白，RAS突变导致自身组成型激活，在三种RAS亚型（KRAS、HRAS和NRAS）中，KRAS是最常突变的亚型。Sotorasib (AMG-510)是一种首创的KRAS不可逆抑制剂，而且不会影响野生型KRAS。RAF是RAS的下游蛋白，RAF家族中BRAF亚型的突变（主要是V600突变）存在于多种肿瘤细胞中。Dabrafenib (GSK2118436)、Vemurafenib (PLX4032)、PLX-4720等是具有代表性的RAF抑制剂。而Binimetinib (MEK162) 、GDC-0623、Refametinib (BAY 86-9766)等是MEK的高效抑制剂。
PI3K/mTOR抑制剂
PI3K/Akt/mTOR通路在调节细胞增殖、存活、生长和代谢中发挥着核心作用。PI3K的抑制剂主要有Idelalisib (GS-1101)、Copanlisib (BAY 80-6946)、Alpelisib (BYL-719)、3-Methyladenine。雷帕霉素 (Rapamycin) 及其类似物是作用于mTOR的重要抑制剂，除此之外，Sapanisertib (INK128)、Torin 1、Vistusertib (AZD2014)也在实验中被广泛使用。Dactolisib (BEZ235)则是双重的PI3K和mTOR抑制剂。
PARP抑制剂
PARP是一种存在于多数真核细胞中的重要蛋白，主要功能是催化聚ADP核糖基化，参与单链DNA损伤修复和基因组稳定性维持。BRCA基因主要通过同源重组修复（HRR）的方式来修补双链DNA的断裂，包括BRCA1/2两种亚型，而当BRCA发生突变时，细胞会通过非同源末端连接等方式完成修复，这种方式常会使基因组突变并引发肿瘤。此时，如果使用PARP抑制剂阻断其介导的单链断裂修复，则会导致肿瘤细胞无法有效修复其DNA损伤，最终引发细胞凋亡，这种现象被称为“合成致死”效应。目前，RARP抑制如Olaparib (AZD2281)、Rucaparib (AG014699)、Niraparib (MK-4827)、Talazoparib (BMN-673)等在BRCA1/2突变的乳腺癌和卵巢癌的研究中具有重要的应用前景。
激素拮抗剂/降解剂
部分肿瘤的生长依赖机体分泌的激素，例如乳腺癌和前列腺癌分别依赖雌激素和雄激素。因此调节激素水平或者阻断激素与受体的结合，可以抑制上述肿瘤的分裂和增殖。
Enzalutamide（恩扎卢胺）是一种雄激素受体拮抗剂，能够与雄激素受体结合，阻止雄激素（如睾酮）结合到受体上。这一过程阻断了雄激素信号传导，减少了对前列腺癌细胞的生长刺激，从而抑制了癌细胞的增殖。
Tamoxifen（他莫昔芬）是一种选择性雌激素受体调节剂（SERM），Tamoxifen通过与雌激素竞争性结合雌激素受体（ER），阻断雌激素对乳腺癌细胞的促增殖作用。
Fulvestrant（氟维司群）是一种选择性雌激素受体降解剂（SERD），具有较强的ER拮抗活性，在ER阳性的各类乳腺癌研究中被重点关注。
小分子调节剂在肿瘤研究中具有多种优势，包括高度选择性、易于渗透细胞、较低的免疫原性、使用便捷等优点。AbMole多年来持续关注该领域，提供各类高品质、高生物活性的各类小分子抑制剂或激动剂，AbMole为您推荐：
EGFR抑制剂：
Pyrotinib ·（M14140）
AG490 ·（M1646）
Afatinib ·（M1677）
Gefitinib ·（M1749）
Lapatinib ·（M1802）
Dacomitinib ·（M1869）
Neratinib ·（M1913）
Osimertinib（AZD-9291）·（M2424）
Erlotinib ·（M5621）
ALK抑制剂：
Brigatinib ·（M1720）
Crizotinib ·（M1765）
SB-431542 ·（M1794）
LDN193189 ·（M1873）
Alectinib ·（M1942）
Ceritinib ·（M2075）
Dorsomorphin ·（M2238）
SB-505124 ·（M2550）
Lorlatinib ·（M3975）
A 83-01 ·（M5037）
c-Met抑制剂：
Capmatinib ·（M2080）
PHA-665752 ·（M1899）
Tivantinib ·（M1811）
TRK抑制剂：
Entrectinib ·（M5613）
Gilteritinib ·（M7527）
K252a ·（M2790）
Larotrectinib ·（M6151）
Quizartinib ·（M1641）
BCR-ABL/Src抑制剂：
Bosutinib ·（M1685）
Dasatinib ·（M1701）
Imatinib ·（M3241）
Nilotinib ·（M1912）
Ponatinib ·（M1648）
Saracatinib ·（M1659）
BTK/JAK抑制剂：
Zanubrutinib ·（M10025）
Fedratinib ·（M1733）
Ruxolitinib ·（M1787）
Ibrutinib ·（M1825）
Acalabrutinib ·（M5306）
RAS/RAF/MEK抑制剂：
Binimetinib ·（M1744）
Vemurafenib ·（M1761）
Dabrafenib ·（M1988）
Refametinib ·（M3633）
Sotorasib ·（M9356）
PI3K/mTOR抑制剂：
BEZ235 ·（M1671）
Rapamycin ·（M1768）
Idelalisib ·（M1945）
Alpelisib ·（M2104）
Sapanisertib ·（M2151）
Torin 1 ·（M2276）
3-Methyladenine (3-MA) ·（M2296）
Vistusertib ·（M2299）
Copanlisib ·（M2436）
CDK抑制剂：
Flavopiridol ·（M1710）
Palbociclib ·（M1806）
Dinaciclib ·（M1807）
Roscovitine ·（M1974）
Abemaciclib ·（M2112）
Ribociclib ·（M4889）
RO-3306 ·（M5305）
PARP抑制剂：
Niraparib ·（M2215）
Olaparib ·（M1664）
Rucaparib ·（M4931）
Talazoparib ·（M1732）
MDM2-p53抑制剂：
Pifithrin-α ·（M2036）
Nutlin-3a ·（M2894）
Idasanutlin ·（M5700）
RG7112 ·（M3628）
Navtemadlin ·（M10374）
Brigimadlin ·（M25545）
激素调节抑制剂：
Octreotide ·（M14062）
Abiraterone ·（M1636）
Enzalutamide ·（M1839）
Bicalutamide ·（M1960）
Fulvestrant ·（M1966）
Letrozole ·（M3699）
Raloxifene ·（M5917）
Tamoxifen ·（M7353）
血管生成抑制剂：
Tivozanib ·（M1656）
Axitinib ·（M1658）
Regorafenib ·（M1669）
Nintedanib ·（M1673）
Cabozantinib ·（M1757）
Lenvatinib ·（M1841）
Pazopanib ·（M1842）
Vandetanib ·（M1964）
Midostaurin ·（M2850）
Sorafenib ·（M3026）
Pexidartinib ·（M4867）
Sunitinib ·（M6277）
Pralsetinib ·（M9346）
Pemigatinib ·（M9596）
Erdafitinib ·（M9715）
*本文所述产品仅供科学研究。
参考文献
[1] ZHONG L, LI Y, XIONG L, et al. Small molecules in targeted cancer therapy: advances, challenges, and future perspectives [J]. Signal transduction and targeted therapy, 2021, 6(1): 201.