免疫检查点抑制剂（ICIs）通过阻断CTLA-4、PD-1或PD-L1，已成为多种癌症的高效治疗方法。通常，因为会产生大量新抗原, 高突变负荷的肿瘤对ICIs反应较好。然而，透明细胞肾细胞癌（ccRCC）虽突变较少，却对ICIs反应显著，提示ccRCC可能存在尚未被发现的特异性抗原，如内源性逆转录病毒（ERVs）。ERVs占人类基因组的8%，在癌症中常因表观遗传改变而被转录和翻译。研究表明，ccRCC中ERVs表达水平较高，且与ICI反应相关。 2025年2月28日，哈佛大学医学院Dana-Farber癌症研究所的诺奖得主William Kaelin、免疫疗法和癌症疫苗先驱Catherine Wu以及Broad研究所蛋白质组学专家Steven Carr的研究团队（共同一作为蒋沁沁、David A. Braun和Karl R. Clauser）在Cell杂志上发表了文章HIF regulates multiple translated endogenous retroviruses: Implications for cancer immunotherapy。 论文揭示了缺氧诱导因子（HIF）在透明细胞肾细胞癌（ccRCC）中通过调控ERVs表达驱动肿瘤免疫原性的机制。研究发现，HIF转录因子诱导多个ERVs的表达，这些ERVs在ccRCC中被翻译成HLA结合的肽段，并能够引发抗原特异性T细胞反应。这一发现为癌症免疫治疗提供了新的启示。 二十多年前，美国国立卫生研究院（NIH）的Richard Childs团队对74名晚期肾癌患者进行异体干细胞移植（allo-SCTs），发现近一半患者出现反应，其中11.7%完全缓解（CR）。在一名完全缓解者中，供体来源的T细胞能识别并杀死表达由ERV（ERVE-4）产生的肽段的肿瘤细胞。ERVE-4在ccRCC中特异性表达，并受HIF2调控，这解释了其在ccRCC中的上调现象 【1-3】。基于这一发现，推测ERVE-4不具有独特性，它只是ccRCC中潜在免疫原性HIF2响应ERVs的一个代表。 研究团队首先通过RNA测序（RNA-seq）和定量PCR（RT-qPCR）技术，在ccRCC细胞系（如786-O和A-498）中鉴定了多个HIF2α响应的ERVs，包括ERVE-4、ERV3.2和ERV4700。这些ERVs的表达在HIF2α活性高时显著上调，而在HIF2α被抑制时下调。为进一步揭示HIF2α调控ERVs的机制，团队结合ChIP-seq技术，发现HIF2α直接结合到多个ERVs的邻近区域，表明其通过直接调控ERVs的转录驱动其在ccRCC中的表达。此外，通过PRO-seq技术，研究进一步证实HIF2α能够快速调控ERVs的转录活性，为HIF2α在ccRCC中调控ERVs的分子机制提供了直接证据。 为了验证这些ERVs的翻译和免疫原性，研究团队进行了多核糖体测序（Polysome-seq）和HLA免疫沉淀/质谱分析（HLA-IP/MS），发现多个HIF2α响应的ERVs（如ERVE-4、ERV3.2和ERV4818）能够被翻译成HLA结合的肽段。这些肽段在ccRCC细胞表面呈现，并可能被T细胞识别。通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）和染色质可及性分析（scATAC-seq），研究进一步证实这些ERVs主要在ccRCC肿瘤细胞中表达，而非浸润的免疫细胞。 在临床样本中，研究团队通过质谱分析鉴定了22种来自ERVs的HLA结合肽段，其中部分肽段在ccRCC患者中具有肿瘤特异性。通过ELISpot实验和小鼠模型，研究发现部分ERV衍生的肽段能够激发T细胞免疫反应，表明这些肽段具有潜在的免疫原性。此外，研究还发现异体干细胞移植（allo-SCT）后，完全缓解者（CR）的外周血单核细胞（PBMCs）对ERV衍生肽段的反应性增强，进一步支持了ERVs在ccRCC免疫治疗中的潜力。同时，研究团队利用T-Scan平台分析了10名对免疫检查点抑制剂（ICI）有反应的ccRCC患者的肿瘤浸润淋巴细胞（TILs），发现VHL野生型或状态不确定的肿瘤中，TILs对ERV衍生肽无反应，而在VHL突变肿瘤中，多个ERV衍生肽（如ERVE-4和ERV4700来源的肽）显示出潜在的免疫原性。 综上所述，本研究揭示了HIF2通过调控ERVs表达驱动ccRCC免疫原性的新机制，并证明了ERV衍生的HLA结合肽段具有激发抗肿瘤免疫反应的潜力。这些发现为开发主动免疫疗法（如靶向ERV的治疗性癌症疫苗）和基于TCR的过继免疫疗法（如基于自体或异体T细胞表达异源ERV反应性TCR的疗法，或基于可溶性TCR模拟物，如针对癌症的免疫动员单克隆TCR（ImmTACs）和TCR模拟抗体）提供了重要的理论依据和实践价值。 https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00156-4 参考文献1. Childs, R., Chernoff, A., Contentin, N., Bahceci, E., Schrump, D., Leitman, S., Read, E.J., Tisdale, J., Dunbar, C., Linehan, W.M., et al. (2000). Regression of metastatic renal-cell carcinoma after nonmyeloablative allogeneic peripheral-blood stem-cell transplantation. N Engl J Med 343, 750-758. 10.1056/NEJM200009143431101.2. Takahashi, Y., Harashima, N., Kajigaya, S., Yokoyama, H., Cherkasova, E., McCoy, J.P., Hanada, K., Mena, O., Kurlander, R., Tawab, A., et al. (2008). Regression of human kidney cancer following allogeneic stem cell transplantation is associated with recognition of an HERV-E antigen by T cells. J Clin Invest 118, 1099-1109. 10.1172/JCI34409.3. Cherkasova, E., Scrivani, C., Doh, S., Weisman, Q., Takahashi, Y., Harashima, N., Yokoyama, H., Srinivasan, R., Linehan, W.M., Lerman, M.I., and Childs, R.W. (2016). Detection of an Immunogenic HERV-E Envelope with Selective Expression in Clear Cell Kidney Cancer. Cancer Res 76, 2177-2185. 10.1158/0008-5472.CAN-15-3139.Deep Science预印本