中期肝癌不能 TACE 或 TACE 难治怎么办？3 个病例带来答案

肿瘤时间

2025-03-02 20:20

肝动脉化疗栓塞术（TACE）是中期肝细胞癌（HCC）患者的标准治疗之一。但是部分患者存在「TACE 不适合」或「TACE 难治」的情况，成为临床难题。随着治疗药物的发展，系统联合局部治疗显示出治疗潜力。近日，3 例 TACE 联合系统治疗用于不适合单纯 TACE 治疗的 HCC 病例发表，为此类患者的治疗提供线索^[1]。笔者特将该三个病例的详细诊疗过程整理如下，旨在为临床医生提供相关思路和启示。

病例一

65 岁男性，主因上腹痛和 CT 发现肝脏肿瘤入院。患者 5 年前诊断丙型肝炎，接受艾尔巴韦格拉瑞韦治疗后达到持续病毒学应答（SVR）。

注：实现持续病毒学应答（sustained virological response，SVR）是理想的治疗终点，即抗病毒治疗结束后 12 周或 24 周，采用敏感检测方法（检测下限 ≤15 kU/L）在血清或血浆中检测不到丙型肝炎病毒（HCV）RNA^[2]。

CT 显示肝脏右叶肿瘤最大径 11 cm，动脉期强化，门静脉期廓清。肿瘤中存在不规则低密度区（图 1a，d）。脱-γ 羧基凝血酶原（DCP）水平升高至 2355 mAU/mL。诊断为 HCC，BCLC B 期。

图 1. 病例 1 强化 CT（a）动脉期；（b）肝动脉造影早期；（c）动脉期；（d）肝动脉造影延迟期；（e）肝动脉造影延迟期；（f）延迟期

因肿瘤体积大，无法行外科切除，不适合 TACE 治疗。患者肝功能良好（Child-Pugh A），器官功能良好，开始接受阿替利珠单抗（atez）1200 mg 联合贝伐珠单抗（bev）15 mg/kg 治疗。

治疗 2 周期后发生 3 级肝损伤，考虑为免疫相关，中断 atez/bev 治疗。行肝脏活检，提示肝门和肝小叶轻度淋巴细胞浸润。患者接受复方甘草酸苷和激素治疗，肝功能逐渐改善。

由于肿瘤体积较大，行空白微球的经动脉栓塞（TAE）治疗（以下简称「空白 TAE」）以减少不良事件发生率，并计划如果病灶高度强化持续则行 TACE 治疗。腹部血管造影期间行 CT，显示 2 周期 atez/bev 治疗后，尽管肿瘤体积无变化，但肿瘤血管减少（图 1b，e）。TAE 治疗 1 年后，肿瘤达到 mRECIST 评估的完全缓解（CR）。

病例二

82 岁女性，主因腹部超声发现肝脏肿瘤入院。患者无症状。

腹部 CT 显示肝左叶直径约 5 cm 肿瘤，动脉期强化，门静脉期廓清。CT 还发现肝脏 4 段和 8 段直径约 2.5 cm 肿瘤。病灶在动脉期轻度强化，门静脉期低密度（图 2a-c）。FDG-PET 显示放射性浓聚（图 2d）。

图 2. 病例 2 影像学检查（a-c）动脉期；（d）PET-CT；（e）肝动脉造影早期；（f）动脉期

患者甲胎蛋白（AFP，1440 ng/mL）和 DCP（1232 mAU/mL）升高。诊断为 BCLC B 期 HCC，不适合 TACE 治疗。

患者肝功能（Child-Pugh A）和其他器官良好，开始 atez 1200 mg 联合 bev 15 mg/kg 治疗。治疗 1 周期后发生 3 级蛋白尿（≥2 g/24 h），中断贝伐珠单抗治疗。

患者接受 1 周期 atez/bev 和 1 周期 atez 治疗后行空白 TAE。腹部血管造影显示仅肝左叶 HCC 在造影早期 CT 具有增强（图 2e）。因为肿瘤位于周围，对左叶行 TAE 以预防出血。TAE 后肝功能依旧稳定。行 12 周期 atez/bev 治疗后，肿瘤达到 mRECIST 标准 CR（图 2f）。

病例三

83 岁男性，17 年前因乙型肝炎相关 HCC（直径分别是 3.0 cm 和 2.0 cm）行射频消融（RFA）治疗。患者发生重复性肝内复发，先后行 3 次段切除术，1 次 RFA，4 次 TACE 治疗。近日 CT 发现肝 2 段，4 段和 8 段最大径约 1.2 cm 肿瘤。病灶在动脉期强化，门静脉期廓清（图 3a-c）。AFP 和 DCP 升高，诊断为难治性 BCLC B 期 HCC。

图 3. 病例 3 强化 CT（a-d）动脉期；（e）肝动脉造影早期；（f）动脉期

由于肝功能良好（Child-Pugh A），患者开始 atez 1200 mg 联合 bev 15 mg/kg 治疗。治疗 12 周期后，CT 显示 2 段和 8 段肿瘤退缩，4 段肿瘤体积增大，动脉期依旧强化（图 3d）。

患者发生 3 级蛋白尿（≥ 2 g/d），因此接受 15 周期 atez/bev 治疗后停止系统治疗。腹部血管造影显示 4 段和 7 段 HCC 早期强化（图 3e）。因为 HCC 无法完全切除，行 TACE 治疗 4 段和 7 段肿瘤。

TACE 治疗 4 个月后，肿瘤反应达到 mRECIST 评估的 CR（图 3f）。

病例讨论

中期 HCC 定义

BCLC 分期系统根据肿瘤情况、肝功能和 ECOG PS 将 HCC 分为 5 期：非常早期（0 期），早期（A 期），中期（B 期），晚期（C 期）和终末期（D 期）。欧洲研究协会肝脏临床实践指南中，将早期（BCLC A 期）HCC 定义为单个肿瘤＞2 cm 或不超过 3 个结节，均＜3 cm，患者 ECOG PS 0 并具有良好肝功能（Child-Pugh A 无腹水）。中期 HCC 定义为存在多发无症状肿瘤，无血管侵犯或肝外播散，ECOG PS 0，肝功能良好。亚太原发性肝癌专家（APPLE）共识将中期 HCC 定义为单个肿瘤最大径 5 cm，也即 BCLC A 或 B 期。建议不可切除 HCC 应选择 TACE 治疗。

「TACE 不适合」和「TACE 难治」

尽管 TACE 是中期 HCC 的标准治疗，但是随着临床实践发展，中期 HCC 的治疗选择不断改变，发展出「TACE 不适合」和「TACE 难治」肿瘤的概念。

不适合 TACE 治疗的肿瘤包括下列 3 种临床状况。首先，肿瘤对 TACE 反应不佳，这包括融合多结节型，大块或浸润型，伴肝外生长的单个结节型，不良分化型，肝内多个播散结节，或 TACE 后伴有肉瘤样变。第二，TACE 治疗可能失败或难治。此类肿瘤未达到 up-to-7 标准。第三，TACE 后患者肝功能可能发展为 Child-Pugh B 或 C 级。这见于未达到 up-to-7 标准（特别是双叶多灶 HCC）和伴有改良白蛋白-胆红素（ALBI）2b 级 HCC。

TACE 难治定义为 TACE 进行 2 次后依旧存在难以控制的肝内病灶，同时肿瘤标志物不降低，提示血管侵犯或远处转移。

「TACE 不适合」HCC 患者的治疗选择

欧洲肿瘤内科学会（ESMO）临床指南推荐不适合 TACE 治疗的患者应首选系统治疗^[3]。越来越多的研究显示系统联合局部治疗有望进一步改善患者结局。靶向免疫等药物可诱导肿瘤缩小或通过降低血流导致肿瘤坏死，靶向药物的血管内皮生长因子（VEGF）抑制作用可能增强 TACE 作用，TACE 也可通过释放肿瘤抗原增强免疫治疗作用，这些疗法协同增效，有望带来更好结局。

一项概念证实研究显示，超过 up-to-7 标准和 Child-Pugh A 级 HCC 患者中，接受仑伐替尼联合 TACE 治疗的患者较单纯 TACE 组具有更佳总生存期（OS），两组分别是 37.9 个月 vs. 21.3 个月（HR：0.48，95%CI：0.16-0.79，P＜0.01）^[4]。

一项研究中，21 例 HCC 患者接受 TACE 联合 atez/bev 治疗，mRECIST 评估的总反应率达到 61.9%，疾病控制率为 100%，中位 OS 未达到，1 年 OS 率为 90.5%^[5]，疗效数据良好。

病例报道中，病例 1 和 2 肿瘤未达到 up-to-7 标准，单纯 TACE 可能难以控制肿瘤。而在 atez/bev 联合 TACE 或 TAE 治疗后达到 CR。病例 3 为 TACE 难治性肿瘤，改为 atez/bev 治疗，再行 TACE 实现多发 HCC 的控制。

转化治疗的目的是通过 atez/bev 等系统治疗后病灶缩小，之后行手术、RFA 或 TACE 治疗达到无肿瘤或无药物状态。药物和局部区域治疗的联合使得根治性治疗成为可能。

病例小结

1. 中期 HCC 首选 TACE 治疗，但是部分肿瘤存在「TACE 不适合」和「TACE 难治」情况；

2. 靶向、免疫治疗和局部治疗存在协同作用，对于「TACE 不适合」和「TACE 难治」肿瘤，系统治疗联合局部区域治疗有望实现根治性治疗目的。

参考文献

[1] Rinka K, et al. Three effective cases of transcatheter arterial embolization after atezolizumab and bevacizumab treatment for hepatocellular carcinoma: a case report. J Med Case Rep. 2025;19(1):38.

[2] 喻苧，樊蓉. 慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎抗病毒治疗疗效评价指标 [J]. 中国实用内科杂志, 2023, 43(5): 369-374.

[3] Vogel A, et al. ESMO Guidelines Committee. Updated treatment recommendations for hepatocellular carcinoma (HCC) from the ESMO clinical practice guidelines. Ann Oncol. 2021;32:801-5.

[4] Kudo M, et al. Lenvatinib as an initial treatment in patients with intermediate-stage hepatocellular carcinoma beyond up-to-seven criteria and Child–Pugh A liver function: a proof-of-concept study. Cancers. 2019;11:1084.

[5] Wang K, et al. Early experience of TACE combined with atezolizumab plus bevacizumab for patients with intermediate-stage hepatocellular carcinoma beyond up-to-seven criteria: a multicenter, single-arm study. J Oncol. 2023;2023:6353047.

整理：邵宜；编辑：Bree

题图：图虫创意