疫苗界的“老登”——咋还不被淘汰？

疫苗界的“老登”——咋还不被淘汰？

肺炎球菌疫苗的历史其实比很多人想象的都要久——已经超过了100年。

百年之前，已经有2款未经验证有效性的肺炎球菌全菌体灭活疫苗已经获批上市。不仅数据不充分，甚至连疫苗里面的细菌是什么型别可能都没弄清楚。

在南非金矿事件之前已开展销售的3价和4价肺炎球菌灭活疫苗

此后，由于南非的金矿矿工经常被确诊肺炎球菌感染，并且每个月都会有1%-2%的矿工发病成为“旷工”，并且病死率在25%到56%之间——这也直接导致了每年有5%到10%的矿工死于肺炎球菌死亡。

为了避免“牛马”减员并持续产出价值，“善良的”资本家们邀请到了曾研制出伤寒疫苗的英国医生阿尔姆罗斯·赖特（Almroth Wright）在当地开展肺炎球菌疫苗研究，最终这位医生也不负众望把肺炎球菌全菌体灭活疫苗研究出来。

虽然这并不是全球第一款肺炎球菌疫苗，但却是第一个验证了有效性的疫苗。而这款以“员工福利”发放的疫苗也确确实实降低了“牛马”们的死亡率。

曾经出现过的肺炎球菌疫苗

自此之后，随着血清学的研究进步，以及抗原制备工艺的提升，逐渐出现了更高价次或采用细菌表面荚膜多糖制备的多糖疫苗（PPSV）。

在肺炎球菌疫苗的鱼龙混杂时期中，美国生物制剂局（BOB）测试了多款肺炎球菌疫苗，涉及到6价、8价、12价、13价或14价肺炎球菌多糖疫苗。

BOB用于评估肺炎球菌疫苗的26项研究概述

这些研究充分证明了肺炎球菌多糖疫苗的安全性和有效性，尤其是预防菌血症的有效性（感谢很多矿工在“旷工协会”的支持下成为“志愿者”）。

但是这些研究在由美国国家技术信息服务（NTIS）整理后发布不久的1983年，一款史上覆盖肺炎球菌型别最多的产品——23价肺炎球菌多糖疫苗（PPSV23）横空出世。

这款疫苗所覆盖的肺炎球菌血清型在当时是最多的，就算这款疫苗已获批42年后的今天，全世界仍然没有任何一款肺炎球菌疫苗覆盖的血清型数量能超过它。

全球已获批不同肺炎球菌疫苗覆盖血清型对比

这款疫苗界的“老登”上市后可谓争议十足：有的研究显示出高效性，有的研究显示无效，有的研究显示有效但有效性会随着时间推移逐渐降低。除此之外，近几年的研究再也没有做出高效性的结果，有研究者认为和循环菌株情况、同类疫苗影响、非疫苗覆盖血清型等因素有关。

但总体来说，无论从理论机制角度，还是从临床数据来说，更多的证据仍然指向这款疫苗是有效且可靠的。

虽然这款最“广谱”的肺炎球菌疫苗获批上市，但没有阻碍更先进的技术发展。

由于多糖疫苗无法在婴儿体内诱导足够的免疫反应，而婴儿又是包括肺炎、脑膜炎在内的侵袭性肺炎球菌疾病的高发人群，因此需要针对特定优势血清型更有效的疫苗。

研究人员发现，多糖疫苗的主要抗原荚膜多糖（由核糖、核糖醇和磷酸基组成的多聚核糖基核糖醇磷酸盐/PRP）和蛋白载体结合后，能够做出肺炎球菌多糖结合疫苗（PCV，下简称“结合疫苗”）。

PCV7对5岁以下儿童侵袭性肺炎球菌疾病（IPD）的影响（直接效果；上图）以及65岁以上成人（群体效应；下图）。请注意非PCV7型别的增加，尤其是19A型。*

这种技术制备的抗原能够让婴儿产生高效的免疫反应，不仅能产生针对各个肺炎球菌血清型的高水平抗体，还能诱导黏膜免疫以及免疫记忆，甚至产生群体免疫效应。

肺炎球菌结合疫苗最早只有7价（PCV7，针对7种肺炎球菌血清型），但发现了针对非疫苗覆盖型别（19A）的影响。此后，包括10价、13价、14价、15价、20价，甚至21价肺炎球菌结合疫苗获批上市，覆盖的型别越来越多。

部分肺炎球菌结合疫苗的产品信息和获批时间

与多糖疫苗相比，肺炎球菌结合疫苗除了预防的肺炎球菌血清型范围之外，满满的全是优势，那么是不是就意味着多糖疫苗可以被淘汰了？

1983年“出生”的23价多糖疫苗获批17年后的2000年，第一个7价结合疫苗获批。此后，更高价次的结合疫苗陆续获批，这也导致很多人琢磨：23价多糖疫苗是不是就要逐渐退市了？

然而，“老登”23价多糖疫苗淡定表示：想·太·多·了！

在7价结合疫苗获批并大规模应用后，高接种率的地区就发现一个问题：疫苗覆盖的型别确实下降了，而疫苗未覆盖的血清型却出现了上升。即便是结合疫苗已经提高到了15价，也仍然有一些占比较高的血清型仍未被覆盖（比如15B）。

A. PCV13实施后血清型的演变；B. 过去二十年肺炎球菌结合疫苗中选出的新兴非PCV13血清型

也就是说，结合疫苗在覆盖层面仍然存在“缺口”，因此23价多糖疫苗作为覆盖最广泛的疫苗，可以进行“紧急补缺”——虽然补得不是太结实，但至少比没有要好得多。

另外还需要考虑的是，目前全球肺炎球菌结合疫苗（尤其是最新的几款疫苗）供应能力还不够满足全球供应（当然，中国的产业化能力或许能打破这个现状），再加上较高的供应成本，都给23价多糖疫苗提供了需求——这个需求也是来源于最基本的疾病防控需要。

实施针对19岁及以上成人的肺炎球菌疫苗建议

因此，即便是拥有全球最先进肺炎球菌结合疫苗（15价、20价、21价）美国，在其免疫实施咨询委员会（ACIP）于2025年1月最新发布的建议中，仍然还有23价多糖疫苗这个“四旬老登”的应用建议。

也就是说，已经耗死7价结合疫苗了，估计13价、14价都给耗死了，23价多糖疫苗也能继续活跃。

和美国不同，国内仅有13价结合疫苗（仅获批用于6月龄-5岁儿童）以及23价多糖疫苗（获批用于≥2岁高风险人群），但即便如此已经有很多朋友主观上认为23价多糖疫苗应该被淘汰了。

当然，“老登”的好日子可能也持续不了多久了，因为从最新的建议能看出，如果接种了20价结合疫苗或21价结合疫苗，那么就不建议（甚至不需要）再打23价多糖疫苗了。

而国内外也有也有很多更高价次的结合疫苗在路上，甚至最高能够达到31价！

国内外已经进入临床阶段的≥20价肺炎球菌结合疫苗

除此之外，一些科研机构也在尝试将例如肺炎球菌表面蛋白（Psp）在内的蛋白质作为抗原，制备出不用考虑血清型的“通用肺炎球菌疫苗”。尽管比较早期，但仍值得期待。

当然，在这些能够彻底淘汰23价多糖疫苗的颠覆性产品出现之前，“老登”疫苗仍然可以继续发光发热，并且和低价次（比如13价、15价）的结合疫苗联合应用*一段时间，应对高风险人群的疾病威胁。

*不是同时接种，而是间隔一定时间接种

最后参考美国ACIP在2015年ACIP发布的建议（中国的品类和美国10年前一样，但13价适用年龄没有扩大到5岁以上人群），大家了解一下13价结合疫苗和23价多糖疫苗应该如何同时应用。

不同人群13价和23价的序贯接种建议

总之呢，23价多糖疫苗还是有用的，还能再发光发热几年，尤其在国内。

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