Nat Neurosci：科学家揭示星形胶质细胞大麻素受体维持血脑屏障稳态促进应激抵抗性

内源性大麻素是大脑重要调节功能的脂质，主要通过大麻素CB1受体发挥抑制末端钙内流和神经递质释放，与抑郁和焦虑等疾病的发生密切相关。慢性应激是抑郁症发生的主要发病因素，内源性大麻素调控机体的应激的适应性反应。星形胶质细胞也表达CB1受体，调控神经元活性。星形胶质细胞终足附着在内皮细胞，维持血脑屏障的稳态。在抑郁症患者和抑郁症动物模型中均存在血脑屏障的破坏。

2025年2月27日加拿大拉瓦尔大学Caroline Menard团队在nature neuroscience杂志发表文章揭示了星形胶质细胞大麻素CB1受体通过调控血脑屏障促进应激抵抗性。

图1、应激抵抗小鼠NAc 星形胶质细胞CB1受体表达增多

研究人员通过病毒工具特异性增加NAc shell区域星形胶质细胞CB1受体表达后可发挥抗焦虑作用，但不影响正常小鼠的社交行为。过表达星形胶质细胞CB1受体表达后可显著改善慢性应激引起的焦虑和抑郁样行为，即促进应激抵抗性。特异性降低NAc shell区域星形胶质细胞CB1受体表达后不影响正常小鼠的社交行为，但可显著减少应激小鼠的社交时间，即促进应激敏感性。敲低NAc core脑区神经元CB1受体表达后并不影响小鼠对应激的行为反应。

免疫荧光实验发现应激敏感小鼠NAc shell区域血管上CB1受体表达降低，抵抗性小鼠血管上CB1受体表达增多。单细胞测序实验发现增加NAc shell区域星形胶质细胞CB1受体表达后促进应激敏感小鼠血管相关基因表达，减少炎基因表达。

图2、星形胶质细胞CB1受体调控应激敏感性和抵抗性

内源性大麻素主要包括N-乙酰乙醇胺(AEA)和2-花生四烯酰甘油(2-AG)两大类。神经元和星形胶质细胞2-AG的主要合成酶二酰基甘油脂肪酶α (DAGLα)，单酰基甘油脂肪酶（MAGL）是主要的水解酶。实验发现应激抵抗小鼠NAc 区域2-AG水平降低，敏感小鼠并不存在这种变化。应激抵抗和敏感小鼠NAc 区域AEA水平并不存在显著性变化。有意思的是，应激抵抗小鼠NAc 区域星形胶质细胞2-AG和AEA水平均升高，DAGLα表达水平也升高。

经历跑步训练后可增加NAc 区域CB1受体表达，并能改善应激引起的社交障碍。敲低CB1受体表达后可阻断跑步训练的促进应激抵抗性作用。此外，经过3周抗抑郁药物治疗后改善应激小鼠抑郁样行为后也促进NAc 区域CB1受体表达。

图3、运动训练通过星形胶质细胞CB1受体发挥抗抑郁作用

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【参考文献】

https://doi.org/10.1038/s41593-025-01891-9

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