这个「病理学指标」竟然能预测早期乳腺癌生存期！是真是假？

肿瘤时间

2025-02-28 20:20

近年来，随着创新药物的迅猛发展，肿瘤免疫治疗的疗效和安全性已经获得了临床医生和科研人员广泛的认可与接纳。肿瘤浸润淋巴细胞（tumor-infiltrating lymphocytes，TILs）是指浸润到肿瘤组织中的淋巴细胞，包括 T 细胞和 B 细胞等，可识别和攻击肿瘤细胞，在肿瘤免疫治疗中起着重要作用。TILs 作为一种极佳的免疫标记物，其表达水平的升高往往意味着免疫细胞对肿瘤微环境的浸润程度加深，进而增强了免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤能力，这类患者的预后通常更为乐观。

随着以曲妥珠单抗为代表的抗 HER2 靶向药物的上市，HER2 阳性（HER2+，或称 ERBB2 阳性、ERBB2+）乳腺癌的治疗已经迈入了靶向药物治疗的新纪元。然而，关于靶向药物辅助治疗的周期，目前仍存在一定的争议。ShortHER 研究是一项多中心、随机、非劣效性的临床试验，研究目的在于对比 9 周（短期治疗组）vs. 1 年（长期治疗组）的曲妥珠单抗联合化疗方案在 ERBB2 阳性早期乳腺癌患者辅助治疗的疗效。研究结果显示，短期治疗组在无远处转移生存期（distant disease-free survival，DDFS）方面未能达到非劣效性标准，同时，在总生存期（OS）方面，两组之间未显示出显著性差异^[1]。

ShortHER 研究的初步分析中已假设 TILs 水平可以作为生物标志物，用于指导 ERBB2 阳性早期乳腺癌患者的「治疗降级」，即高 TILs 水平的患者可能从较短的治疗周期中获益，而不会显著影响长期生存结果。早期结果也观察到了 TILs 的表达与 DDFS 之间存在正相关性^[2]。近期，JAMA Oncology 杂志在线发表了 ShortHER 研究 10 年随访分析结果，并首次证实在早期 HER2+ 乳腺癌辅助治疗中 TILs 表达与 OS 之间具有相关性^[3]。

SHORT-HER 研究聚焦 HER2+ 早期乳腺癌辅助治疗方案优化

SHORT-HER 研究是一项在意大利开展的多中心、3 期非劣效性临床试验（NCT00629278），纳入了 1254 例 HER2+ 早期乳腺癌患者，入组患者随机分为两组：一组接受为期 9 周的曲妥珠单抗联合化疗（短期治疗组），另一组则接受为期 1 年的曲妥珠单抗联合化疗（长期治疗组）。

长期治疗组接受标准的 AC-THP 方案：4 个周期的基于蒽环类的化疗（多柔比星或表柔比星联合环磷酰胺），随后序贯 4 个周期的曲妥珠单抗联合紫杉醇或多西他赛化疗，并在最后进行为期 1 年的曲妥珠单抗维持治疗。

短期治疗组则采用周期缩短的化疗联合曲妥珠单抗的方案：3 个周期的紫杉醇或多西他赛化疗联合为期 9 周的每周曲妥珠单抗治疗，之后序贯 3 个周期的氟尿嘧啶、减量表柔比星和环磷酰胺治疗。

图 1. 两个治疗组的干预措施

TILs 是一种由 T 细胞、B 细胞和自然杀伤（natural killer，NK）细胞组成的多样化的淋巴细胞系统，散在分布于肿瘤细胞的核心区域，并影响着肿瘤细胞发挥功能。TIL 的存在状态是宿主对肿瘤细胞免疫应答的直接反映，是机体发现和消除肿瘤细胞的重要基础，其构成、数量、位置和作用状态都决定着机体对肿瘤细胞的免疫反应^[4]。

两名独立调查员在苏木精-伊红染色载玻片上对原发性肿瘤组织中的 TILs 进行了集中评估，以百分比表示其表达水平。基于 866 个适于分析的样本，TILs 被视为半连续变量（增量为 5%）* 进行生存分析，包括 DDFS 和 OS 的评估。

其中，DDFS 定义为自随机分组开始至远处复发或死亡（以先发生者为准）的时间；OS 定义为自随机分组开始至最后一次随访或死亡（以先发生者为准）。

研究者采用了 Cox 回归模型和 Kaplan-Meier 法进行分析，并根据 TIL 不同水平（临界值分别为 20%、30% 或 50%）针对患者进行分层，并探索 TIL 与治疗效果、患者预后之间的相关性。

注：这里指 TIL 是可连续测量的变量，但在分析中被视为离散的类别（即每个 5% 的增量被视为一个单独的类别）。

TILs 队列：短期治疗组和长期治疗组展现出相似的 OS

共有 1253 例患者参与试验，其中 866 例女性乳腺癌患者具有可评估的 TILs，占总人群的 69%。中位随访时间为 9.02 年，DDFS 事件总数为 107 例，OS 事件总数为 74 例。

图 2. 研究入组流程

入组的所有随机患者中，短期治疗组与长期治疗组之间的 DDFS HR 为 1.26（95% CI：0.92-1.72），OS 的 HR 为 1.15（95% CI：0.80-1.65）。可评估 TILs 队列中，短期治疗组与长期治疗组之间的 DDFS HR 为 1.44（95% CI：0.98-2.10），OS HR 为 1.11（95% CI：0.71-1.76）。

TILs 的增加显著改善了患者的预后

Cox 回归分析纳入了多个相关变量（包括年龄、绝经状态、肿瘤解剖阶段、组织学分级以及激素受体状态）。结果显示，TILs 每增加 5%，DDFS 事件的风险就会降低 13%（HR，0.87；95%CI：0.80-0.95；P = 0.001）。进一步分析不同 TILs 临界值下的 DDFS 情况，结果发现，当以 < 20% 或 ≥ 20%、< 30% 或 ≥ 30%、< 50% 或 ≥ 50% 作为分组标准时，高 TILs 水平的患者在每个临界点上均展现出 DDFS 在统计学上显著更优的预后。具体而言，TILs ≥ 20% 的患者中的 10 年 DDFS 率为 89.8%，在 TILs ≥ 30% 的患者中上升至 91.7%，而在 TILs ≥ 50% 的患者中更是高达 96.9%。

图 3. 不同 TILs 临界值分层的患者的远处无病生存率（DDFS）

多个相关变量 Cox 回归分析中发现，OS 事件同样与 TILs 增加呈现相关性。TILs 每增加 5%，患者死亡风险降低 11%（HR：0.89；95%CI：0.81-0.98；P = 0.01）。不同 TILs 临界值下的 OS 情况，结果发现，当以 < 20% 或 ≥ 20%、< 30% 或 ≥ 30%、< 50% 或 ≥ 50% 作为分组标准时，高 TILs 水平的患者在每个临界点上均展现出 OS 在统计学上显著更优的预后。具体而言，TILs ≥ 20% 的患者 10 年 OS 率为 91.3%，TILs ≥ 30% 的患者为 93.3%，TILs ≥ 50% 的患者为 98.1%。

图 4. 不同 TILs 临界值分层的患者的 OS

高 TILs 患者使用曲妥珠单抗短期治疗预后更好

以 TILs = 20% 为临界值，分析 TILs 不同水平（< 20% 或 ≥ 20%）与治疗方案的选择及疗效的相关性发现，TILs 水平与治疗组之间存在具有显著统计学意义的交互作用（P = 0.01）。

表 1. 高低表达 TILs（< 20% VS. ≥ 20%）的 10 年 DDFS 率和 OS 率

在低 TILs 的患者（TILs < 20%）中，曲妥珠单抗的长期治疗方案相比短期治疗方案表现出更好的结果。长期治疗组的 10 年 DDFS 率为 88.7%，而短期治疗组为 81.0%（HR = 1.78，95% CI：1.17-2.70，P = 0.007）。相反，在高 TILs 患者（TILs ≥ 20%）中，短期治疗方案相比长期治疗方案表现出更好的结果。长期治疗组的 10 年 DDFS 率为 87.1%，而短期治疗组为 92.2%（HR = 0.38，95% CI：0.12-1.22，P = 0.10）。

OS 结果方面，在低 TILs 患者（TILs < 20%）中，曲妥珠单抗长期治疗组的 10 年 OS 率为 91.3%，短期治疗组为 86.9%（HR = 1.36，95% CI：0.82-2.23，P = 0.23）。在高 TILs 患者（TILs ≥ 20%）中，曲妥珠单抗长期治疗组的 10 年 OS 率为 89.3%，短期治疗组为 93.1%（HR = 0.36，95% CI：0.10-1.36，P = 0.13）。

图 5. 高低表达 TILs（< 20% 或 ≥ 20%）的 DDFS 和 OS

TILs 预测预后作用在 II 期患者中相关性更强

肿瘤分期是评估患者预后的重要因素，研究分析了不同肿瘤分期下 TILs 预测患者预后的价值，结果发现，II 期患者中 TILs 增加与预后改善的相关性更大。TILs 对 II 期乳腺癌患者的 DDFS 和 OS 的预测具有显著的统计学意义，TILs 每增加 5%，DDFS 的风险降低 27%（HR = 0.73，95% CI：0.59-0.91，P = 0.004），OS 的风险降低 31%（HR = 0.69，95% CI：0.51-0.95，P = 0.02）。TILs 对 III 期疾病患者的 DDFS 和 OS 的预测价值表现为：TILs 每增加 5%，DDFS 的风险降低 11%（HR = 0.89，95% CI：0.78-1.03，P = 0.11），OS 的风险降低 12%（HR = 0.88，95% CI：0.74-1.05，P = 0.15）。

结论

研究首次揭示了 TILs 与患者 OS 之间的独立相关性。中位随访 9 年的结果发现，TILs 表达增加与患者 OS 和 DDFS 的显著改善密切相关。此外，对于 TILs 高表达（≥ 20%）患者选择曲妥珠单抗短期治疗非劣效于 1 年的标准疗程，因此，TILs 可以作为一种生物标志物帮助医生识别出那些可以安全接受「降级辅助治疗」的患者人群。III 期患者中 TILs 表达增加与 DDFS 和 OS 的改善相关性并不明显，原因可能与 III 期患者的高复发风险和复杂的生物学特征有关。

本研究主张将 TILs 纳入综合预后工具中，以提供更精确的风险分层和治疗建议，从而进一步提高患者的治疗效果和生存率。但该研究为回顾性分析，证据级别有限，另外研究对于 TILs 高表达的阈值（20%）设定较为主观，未来需要进一步验证高 TILs 患者是否可以安全地接受降级治疗，并探索将免疫相关特征整合到预后工具中的方法，以实现更个性化的治疗策略，为患者提供更精准的治疗方案。

参考文献

[1] PierFranco Conte et al.,Nine-Week Versus One-Year Trastuzumab for Early Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Positive Breast Cancer: 10-Year Update of the ShortHER Phase III Randomized Trial. JCO 41, 4976-4981(2023).DOI:10.1200/JCO.23.00790.

[3] Conte P,et al. Nine weeks versus 1 year adjuvant trastuzumab in combination with chemotherapy: final results of the phase III randomized Short-HER study‡. Ann Oncol. 2018 Dec 1;29(12):2328-2333. doi: 10.1093/annonc/mdy414.

[4] 李洁, 孔德亮, 朱恩鹏, 等. 肿瘤浸润淋巴细胞在胃癌发生发展中的作用及对预后影响的研究进展 [J]. 癌症进展,2024,22(03):233-238.

整理：毛阳；编辑：Bree

题图：图虫创意