路易体痴呆（dementia with Lewy body，DLB）是最常见的神经变性病之一，其主要的临床特点为波动性认知功能障碍、视幻觉和类似帕金森病（Parkinson's disease，PD）的运动症状，患者的认知障碍常在运动症状之前出现，主要病理特征为路易氏体（Lewy body，LB），其广泛分布于大脑皮层及脑干[1]。
本文主要讲述路易体痴呆的诊断依据、治疗方法及研究进展。其中诊断依据主要包括：临床特征、生物标志物、实验室检查、鉴别诊断；治疗方法主要包括：药物治疗和非药物治疗。
诊断依据
临床特征
诊断DLB的必要条件是出现痴呆，即出现进行性认知功能减退，且其严重程度足以影响患者的正常的社会和职业功能。
有时注意力、执行功能和视觉功能的损害可能会早期出现，却并不一定出现显著或持续的记忆功能障碍，但是，随着疾病的进展，记忆障碍会变得非常明显。
近年来，提出了前驱期DLB概念，其核心症状即主要是轻度认知障碍、谵妄和精神发作[2]（详见表1）。
表1：诊断标准及很可能、可能的路易体痴呆
生物标志物
指示性生物标志物
单光子发射计算机断层成像术（SPECT）或单电子发射计算机扫描（PET）成像显示基底节中多巴胺转运体（DAT）摄取减少，有助于区分DLB和阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD），其灵敏度和特异性较高。但需要注意的是，部分DLB患者DAT摄取可能正常，可能与脑干受累少、多巴胺神经元损失有限等因素有关。
123I-MIBG心肌扫描成像异常可用于区分DLB和AD，灵敏度提升至77%，特异性达94%，但需排除其他病因。同时，多导睡眠监测（PSG）显示快速动眼期肌肉弛缓消失，提示α-突触核蛋白病可能性高达90%。
支持性生物标志物
CT/MRI扫描显示，与DLB患者相比，AD患者的内侧颞叶，尤其是海马，萎缩更严重，而DLB患者的内侧颞叶相对保留。
但DLB患者的内侧颞叶萎缩可能预示AD神经病理改变及症状快速恶化，尸检可提高两者的区分度。
SPECT/PET扫描显示DLB普遍低灌注/代谢，FDG-PET示枕叶活性降，伴或不伴扣带回岛征，可高精度区分DLB与AD。
Aβ-PET可鉴别DLB与PD/帕金森病痴呆（Parkinson's disease Dementia，PDD），DLB的PIB滞留率变化反映认知衰退速度，扣带回岛征对DLB有100%的特异性。
对脑电图进行定量分析，DLB患者出现显著的后部慢波，且在前α波和θ波之间呈现周期性波动。
DLB患者的匹兹堡化合物B（PIB）-PET所示Aβ淀粉样物的分布与AD类似，多脑区可见沉积，可能加重痴呆但不影响疾病性质。Tau PET成像与内侧颞叶萎缩可能是DLB中AD病理共存的关键指标，可预测临床表型和进展。
实验室检查
实验室检查可提示某些痴呆类型的风险，常规的痴呆检测项目包括：生化全套、血常规、甲状腺功能、维生素B12水平等。
近年来，对AD和DLB患者的脑脊液研究发现，AD患者脑脊液tau高于DLB，二者均高于正常值；AD患者脑脊液Aβ42水平单独下降，而DLB伴随脑脊液Aβ38、Aβ40和Aβ42水平的下降；α-突触核蛋白检测对区分DLB和AD有意义[3]。
鉴别诊断
在临床上，DLB的鉴别诊断较为困难，尤其是在疾病的早期PDD和DLB的交叉重叠仍属于难点，现从临床症状和检查中进一步鉴别两者之间的差别[2]（详见表2）。
表2：PDD和DLB的鉴别要点
治疗方法
DLB是仅次于AD的第二常见的神经退行性痴呆，随着病情的迅速恶化，众多DLB患者常会出现如谵妄等精神状态恶化的情况。
同时，多巴胺能药物和抗胆碱能药物可能会对患者的认知和行为产生不良影响，引发混乱和精神疾病。
因此，在治疗DLB时，必须权衡药物的利弊，综合考虑多种因素，其治疗方案主要包括：药物治疗和非药物治疗两类。
药物治疗
DLB的药物治疗主要包括：认知药物治疗、精神行为症状的治疗、运动症状的治疗、快速眼动睡眠行为障碍的治疗。
认知药物治疗
胆碱酯酶抑制剂（ChEI）
多奈哌齐和卡巴拉汀可以改善DLB的认知功能和日常活动。加兰他敏虽然也是ChEI，但其在DLB患者中的有效性证据较少。
谷氨酸受体拮抗剂
美金刚对DLB和帕金森病痴呆（PDD）患者均可改善整体状况，尤其是注意力和延迟记忆方面得到改善，在认知方面辅助ChEI获得更明显的效果[4]。
精神行为症状（BPSD）
DLB患者除了面临认知功能的下降以外，还往往伴随有谵妄、焦虑、抑郁以及行为异常等精神与行为方面的症状，而对于症状较轻的患者，通常无需进行特殊治疗。
需要治疗精神行为症状的DLB患者可用胆碱酯酶抑制剂、谷氨酸受体拮抗剂、喹硫平、奥氮平、利培酮、氯氮平等。
胆碱酯酶抑制剂
经研究发现，多哌奈齐和卡巴拉汀可使患者的淡漠、妄想、抑郁和幻觉得到改善，且多哌奈齐比卡巴拉汀效果更好。
谷氨酸受体拮抗剂
美金刚是一种N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体的拮抗剂，其对DLB和PDD患者均可改善整体状况，尤其是在注意力和延迟记忆方面得到改善，在认知方面辅助ChEI可获得更明显的效果。
喹硫平
该药的耐受性高，可明显减轻DLB患者的BPSD，但是可能加剧运动功能恶化。
奥氮平
该药可控制DLB的精神病症状，并且不会恶化PD样症状，为了预防精神症状的出现，服药应从少量开始缓慢增加，以控制症状的最低量开始。奥氮平因其多巴胺D2受体的拮抗作用会导致运动症状加重和脑血管事件的发生，所以不良事件的发生率高。
利培酮
该药与多奈哌齐联合治疗DLB患者的BPSD有效，但大多数行为异常的DLB患者对利培酮的耐受性差，停药率较高。
氯氮平
该药对PD的精神样症状有效，但尚未对DLB患者使用该药物进行针对性的试验[4]。
运动症状
改善DLB患者运动症状的方式主要是左旋多巴联用唑尼沙胺、慎用或避免使用金刚烷胺或苯海索。
左旋多巴联用唑尼沙胺
对于DLB患者的PD样症状，左旋多巴可改善约32%～50%的DLB患者的运动功能，为了预防幻觉和精神症状的副作用，需从小剂量开始，联用唑尼沙胺时效果较好。
慎用或避免使用的药物
虽然金刚烷胺可用于治疗PD样症状，但使用该药治疗后会出现严重的幻觉，因此在治疗过程中应慎用。同时，为防止加重认知功能障碍，应尽可能避免苯海索等抗胆碱能药物的使用[5]。
快速眼动睡眠行为障碍
治疗快速眼动睡眠行为障碍的药物主要包括：氯硝西泮、褪黑素等。
氯硝西泮
虽然氯硝西泮缺乏随机对照试验的结果，但是大量病例对照的病例系列结果证实了其功效。
褪黑素
有试验表明，褪黑素能改善患者的症状且多导睡眠监测显示RBD活动减少，但不良事件发生概率较高。
自主神经症状
DLB患者的自主神经症状与疾病的进展和生存期有关，但是目前还没有用于治疗的证据基础。
直立性低血压的PD患者可以选择使用盐皮质激素（如氟可的松）、α受体激动剂（如米多君）以及右旋多巴进行治疗。
DLB患者常出现便秘症状，可通过服用番泻叶来减轻；还可服用泻药、柠檬酸莫沙必利及多潘立酮等治疗肠胃蠕动障碍。
非药物治疗
非药物干预措施有可能缓解众多与DLB相关的症状及功能障碍，然而，这些手段目前还未经历系统性的评价。
非药物治疗包括：物理与作业疗法、体育锻炼、社交活动、认知疗法、行为疗法、强光疗法、环境改善、音乐疗法及其他可能的替代性疗法。
鉴于BPSD会加速病情进展，通过采取改善生活与社会环境的措施，如铺设防滑地板以预防跌倒等实用策略，能有效降低BPSD的患病率，并延缓DLB的进展。
对于DLB患者新出现的严重BPSD，应排除感染、脱水及代谢紊乱等并发症。患者可通过佩戴眼镜或助听器来优化视力和听力，从而减少幻觉发生和跌倒风险。
对于直立性低血压患者，应避免姿势的突然改变，保持充足的水分摄入，并在需要时穿戴医用弹力袜，从而辅助治疗。
研究进展
用匹莫范色林治疗路易体痴呆相关精神病与既往氯氮平不耐受
路易体痴呆和帕金森病的精神病症状由于抗精神病药物对多巴胺受体的拮抗作用而难以治疗。
氯氮平或奎硫平虽然有副作用，但对运动功能的影响较低，因此通常用于这一适应症。匹莫范色林（Pimavanserin）是一种新型5-羟色胺2A受体（5-HT2A）反向激动剂，适用于帕金森病精神症状，对多巴胺能受体没有影响[6]。
参考文献：
编辑 | 麦麦
审核 | 梓霖