Nature Genetics｜ZIC1 突变在髓母细胞瘤中的特异性致癌机制

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2025-02-26 10:00发布于江苏药明康德旗下药明在线官方账号

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1.髓母细胞瘤是儿童中最常见的恶性脑肿瘤，占儿童中枢神经系统肿瘤的20%。

2.ZIC1基因在中枢神经系统的发育中起关键作用，但在髓母细胞瘤中的作用机制仍不明确。

3.研究人员发现，同一基因ZIC1可以通过不同的、特定环境相关的机制驱动高度相似的癌症。

4.在SHH髓母细胞瘤中，ZIC1基因的突变导致功能获得(GOF)，而在G4髓母细胞瘤中，突变导致功能丧失(LOF)。

5.了解ZIC1基因在不同类型髓母细胞瘤中的作用机制，有助于开发更精确的诊断工具和治疗方案。

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撰文 | 胡峰源责编 | 周叶斌

髓母细胞瘤（Medulloblastoma）是儿童中最常见的恶性脑肿瘤，占儿童中枢神经系统 (CNS) 肿瘤的20％。在 16 岁以下的儿童中最常见，大多数患儿在 5-9 岁时被诊断出罹患这些肿瘤。但是，年龄较大的青少年也可能会出现髓母细胞瘤，而成人中不常见。

髓母细胞瘤根据肿瘤细胞的分子特征可分为四种分型：WNT 型， SHH 型,，3 型（G3）和4 型（G4）。ZIC1基因在中枢神经系统的发育中起关键作用，尤其是在小脑的发育过程中。尽管许多驱动基因已经被识别，但ZIC1基因在髓母细胞瘤中的作用机制仍不明确。

近日，贝勒医学院、德克萨斯儿童癌症中心、多伦多大学、圣裘德儿童研究医院和梅奥诊所医学院的研究人员于Nature Genetics 发表题为 ZIC1 is a context-dependent medulloblastoma driver in the rhombic lip 的研究论文。在本研究中，作者深入探讨了ZIC1基因在中枢神经系统发育中的关键作用， 揭示了ZIC1基因在不同类型的髓母细胞瘤中通过不同的机制驱动肿瘤生长。

研究背景与实验设计

这项研究为髓母细胞瘤在小脑发育过程中如何发生提供了新的见解。研究人员发现，同一基因ZIC1可以通过不同的、特定环境相关的机制驱动高度相似的癌症。研究人员分析了G4和SHH两种类型的髓母细胞瘤，这两种类型被认为起源于小脑发育过程中的同一细胞。通过基因组测序、染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）、RNA测序（RNA-seq）等技术，研究了ZIC1基因在不同类型髓母细胞瘤中的突变模式和功能。使用细胞系和小鼠模型验证了ZIC1基因的功能及其对肿瘤生长的影响。

研究发现

G4髓母细胞瘤中ZIC1基因的突变导致功能丧失（LOF），即突变后的蛋白质失去了原有的功能。而在SHH髓母细胞瘤中，ZIC1基因的突变导致功能获得（GOF），即突变后的蛋白质获得了新的功能，与原始基因的功能不同。ZIC1基因的突变在小脑的菱形唇区域（rhombic lip）中表现出截然不同的作用，表明ZIC1在正常和肿瘤化的菱形唇中都是一个关键的发育调控因子。

ZIC1在G4髓母细胞瘤中的突变和表观遗传抑制

Paul Northcott博士是圣裘德儿童研究医院发育神经生物学系和神经肿瘤学卓越中心的主任，他指出：“G4髓母细胞瘤中的ZIC1突变导致蛋白质功能丧失，而SHH髓母细胞瘤中的ZIC1突变则导致蛋白质获得新的功能。这表明在不同的生物学背景下，ZIC1基因的突变在髓母细胞瘤中的作用和影响是不同的。”

ZIC1在SHH髓母细胞瘤中的功能获得（GOF）机制

过表达ZIC1基因在SHH髓母细胞瘤的前体细胞中促进了肿瘤的恶性表型，而在G4髓母细胞瘤模型中则抑制了肿瘤的生长。这一发现进一步支持了ZIC1基因突变作为髓母细胞瘤的真正驱动事件。

研究的挑战与不足

ZIC1基因的突变在不同类型的髓母细胞瘤中表现出截然不同的功能，这增加了研究的复杂性。理解这些突变如何在不同细胞环境中发挥作用是一个巨大的挑战。尽管研究揭示了ZIC1基因在髓母细胞瘤中的重要作用，但仍有一些机制尚未完全阐明，例如ZIC1基因突变如何具体影响肿瘤细胞的增殖和分化。

对患者及家属的指导意义

研究结果表明，针对不同类型的髓母细胞瘤，治疗策略应有所不同。对于SHH髓母细胞瘤，抑制ZIC1突变蛋白的功能可能是一个有效的治疗策略；而对于G4髓母细胞瘤，恢复ZIC1基因的功能可能更为重要。Northcott博士强调：“识别同一基因在不同肿瘤类型中的作用机制对开发治疗方案具有重要意义。我们的研究结果表明，在一种亚型中，ZIC1突变产生的活性蛋白可能是抑制的良好靶点；而在另一种亚型中，功能丧失的突变可能需要通过恢复其功能来治疗。”

了解ZIC1基因在不同类型髓母细胞瘤中的作用机制，有助于开发更精确的诊断工具，从而在早期阶段识别肿瘤类型并制定相应的治疗方案。

结论

本研究揭示了ZIC1基因在髓母细胞瘤中特定环境相关的驱动机制，表明同一基因在不同类型的肿瘤中可以通过不同的机制驱动肿瘤生长。这一发现不仅加深了我们对髓母细胞瘤发病机制的理解，还为开发个性化治疗方案提供了新的思路。未来的研究应进一步探索ZIC1基因突变的具体作用机制，并验证其在临床治疗中的潜在应用。通过这些研究发现，我们可以更好地理解髓母细胞瘤的发病机制，并为未来的治疗策略提供新的方向。

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排版 | Sheila 校对 | uu

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