2月24日晚间，康方生物宣布，其合作伙伴Summit Therapeutics就依沃西与辉瑞达成了临床试验合作，共同推进该PD-1/VEGF双抗与ADCs药物在多种实体瘤中的联合治疗应用。
一个是备受瞩目的明星双抗，一个是目前行业追捧的ADC药物，两者联合使用，被认为是激烈市场竞争中探索差异化优势的一个尝试。
但实际上，PD-1/VEGF双抗+ADC并非一个新鲜组合。
早在2023年默沙东旗下PD-1单抗K药（帕博利珠单抗）与靶向Nectin-4的ADC维恩妥尤单抗的联合疗法就获得了美国FDA的批准，成为全球首个获批上市的“PD-1+ADC”联合疗法。
因而，拥有多款ADC药物的辉瑞此番押注曾经头对头击败K药的康方生物依沃西，亦颇有狙击默沙东PD-1+ADC组合策略之意。
01
辉瑞押注康方依沃西
2023年初辉瑞砸下430亿美元的重金将ADC管线大户Seagen收入囊中，由此获得多款临床阶段的ADC管线，包括CD30 ADC、Nectin-4 ADC、HER2 ADC、ITGB6 ADC、TF ADC、CD228 ADC、PD-L1 ADC、CEA ADC、间皮素ADC等。
此次辉瑞与康方生物的合作，便是为了挖掘PD-1/VEGF双抗依沃西与Seagen旗下多款vedotin系列ADCs药物联合疗法在多种实体瘤中的潜力。
公开资料显示，vedotin平台由Seagen公司开发，采用半胱氨酸随机偶联技术，结合分离纯化可以生产DAR=0-8的均一DAR值随机位点的ADC分子，主要成分是MMAE毒素。
此前vedotin平台已有5款药物上市，包括 Adcetris（维布妥昔单抗）、Padcev(维恩妥尤单抗) 、Tivdak（维替索妥尤单抗）、以及分别与罗氏、荣昌生物合作的Polivy（ 维泊妥珠单抗）、RC48（维迪西妥单抗）。
其中靶向CD30的ADC Adcetris（维布妥昔单抗）是全球首个用于一线治疗的ADC药物，也是第二代ADC代表药物，2011年已在美国上市，2020年进入我国市场。
2月13日美国FDA刚刚批准扩大Adcetris的治疗范围，继复发或难治性霍奇金淋巴瘤（HL）、系统性间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）后，可与其他药物合并使用，用于治疗复发或难治性大B细胞淋巴瘤。
尽管康方生物旗下亦有自主研发的HER3 ADC管线AK138D1，但该管线去年才向CDE（国家药品监督管理局药品审评中心）递交临床试验申请，同年7月份获受理。
无论是研发进度还是数量、靶点布局，辉瑞手中的ADC药物显然更有优势，而康方生物的依沃西自去年在Ⅲ期临床试验中头对头击败K药后，便一跃成为全球明星产品，这无疑也是两者合作的重要原因之一。
康方生物表示，此次合作意在加速推进可能重塑治疗格局的创新联合疗法，并挖掘依沃西作为PD-1/VEGF双抗更多的临床和商业价值，建立其在肿瘤治疗领域持续的迭代优势。
接下来，辉瑞将全面负责本次合作的系列临床试验的开展，Summit将提供依沃西用于该系列临床试验；双方共同监督临床研究的进行；同时，双方将各自保留其产品的相关权利。而依沃西在全球开展临床试验药物均由康方生物生产供应。
02
PD-1+ADC会是突破口吗？
PD－1类药物曾经的风头有多盛，“全球药王”K药便是最好的证明，但随着更多的竞争者入局，以及ADC、小分子等新技术药物的出现，高光已难再续。
专利悬崖临近，市场增速放缓，药王地位即将被后来者司美格鲁肽迎头赶上，即便是药王也不得不开始寻找新的增量空间。
因此在过去几年，默沙东一方面将K药的适应症持续扩展至40个，另一方面也在探索联合治疗，且早在辉瑞与康方生物之前，默沙东就已经为PD-1与ADC联合治疗“打了个样”。
前述提到的Seagen旗下vedotin平台的5款上市药物之一，Padcev(维恩妥尤单抗) 早在辉瑞收购前，就已经开始联合K药进行新的研发探索。
Padcev是全球首款靶向Nectin-4的ADC，最早由Seagen和安斯泰来联合开发，2019年底获美国FDA批准上市。
2023年4月，FDA加速批准Padcev与K药联合用于不适于接受含顺铂化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌，该药物组合也因此成为全球首个获批上市的“PD-1+ADC”联合疗法。
今年1月8日，NMPA亦批准了注射用维恩妥尤单抗联合K药用于局部晚期或转移性尿路上皮癌成年患者的一线治疗，2月中旬，首张处方已正式开出。
按照该研究的Ⅲ期临床试验结果，联合治疗组的中位总生存期为31.5个月，含铂化疗组的中位总生存期为16.1个月，即与化疗组相比，联合治疗组患者的死亡风险降低了53%。因此，该联合疗法也被认为提供了一种全新的治疗手段。
新康界了解到，近年来默沙东频频押注ADC，2020-2024年至少达成了7笔ADC管线的相关交易，总交易金额高达400亿美元，其中收购VelosBio公司用了27.5亿美元，引入Seagen、科伦博泰、第一三共等ADC管线仅首付款就超50亿美元。
因而，除了与Seagen的ADC管线开展联合治疗合作，默沙东也在探索与第一三共、科伦博泰旗下ADC药物的联用方案。
2021年默沙东还曾与吉利德达成合作协议，共同推进K药与Trop2 ADC Trodelvy用于一线治疗TNBC和NSCLC。据民生证券统计，截至2023年K药联合ADC药物的中国临床试验数量就已超过10项。
2023年的ESMO Inverstor Event活动上，默沙东提及其肿瘤管线研发策略时，还曾强调，通过ADC药物和免疫刺激剂提高肿瘤细胞的敏感性是其持续推进的肿瘤学策略重点方向之一。
无奈的是，先与Seagen展开合作的默沙东，最后却被辉瑞捷足先登，不仅抢先将诸多ADC管线收入囊中，如今还搭上了K药的最大的竞争对手依沃西，在默沙东PD-1 单抗+ADC的策略之后，开始打造PD-1/VEGF双抗+ADC组合，无论辉瑞还是康方生物，挑战意味都已经尤为明显。