1.辉瑞宣布将中止商业化去年刚获得FDA批准的B型血友病治疗药物Beqvez，退出基因治疗领域。
2.由于血友病基因治疗的复杂性、安全性顾虑和一次性治疗特点，市场推广困难，目前三款已上市基因治疗产品惨淡经营。
3.然而，基因治疗领域仍有希望，例如Zolgensma的成功显示不是所有基因治疗都没法成功商业化。
4.未来基因治疗必须考虑到在市场竞争中不存在单独的基因治疗赛道，或在疗效上与传统药物拉开足够差距才有胜算。
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被基于厚望的血友病基因治疗
Beqvez在2024年4月26日才获得FDA批准用于治疗B型血友病，不到一年被辉瑞直接放弃，可以说完全不在业界预期内【3】。血友病多为遗传病，表现为凝血功能受损，主要包括A型与B型，前者缺乏第8凝血因子，后者缺第9凝血因子，它们都是X染色体隐性遗传病，因此多见于男性，女性血友病患者极为罕见。从发病率看A型血友病大约为5千到1万人中有1例，B型则约为4万人中1例。
血友病传统治疗方式为补充凝血因子，根据疾病严重程度，有些患者会需要定时补充凝血因子（即预防性使用）。近年来的新型治疗方法包括非凝血因子的促凝血功能药物。可这两类疗法都需要终身使用，让血友病成了具有一次性治愈潜力的基因疗法主战场。
血友病的其它一些特质也利好基因治疗：凝血因子8和9都主要由肝脏分泌，而肝脏是目前基因治疗最容易靶向的器官之一；人体能耐受的凝血因子范围较大，稍微有一点就够用，多一些也没毒，这也适合很难精准调控“给药量”的基因治疗。
2022年11月，FDA批准了第一款血友病基因治疗，CSL公司用于治疗B型血友病的Hemgenix （etranacogene dezaparvovec）【4】。2023年6月，FDA批准了第一款A型血友病基因治疗，BioMarin的Roctavian（valoctocogene roxaparvovec）【5】。
加上去年4月批准的Beqvez，三款血友病基因疗法都是一次性治疗。也让医药界一度有基因疗法将治好血友病的期待。Hemgenix和Roctavian上市时都被认为有成为重磅药物（年销售超过10亿美元）的潜力。
卖不出去的一次性治愈
可到目前为止，三款血友病基因治疗均是惨淡经营。CSL尽管宣称Hemgenix的销售在加速，但至今该款产品的营收没有到CSL愿意单独公布销售额的程度【6】。
Roctavian更是尴尬，2023年预期销售5千-1.5亿美元，实际卖了350万美元，24年卖了2600万美元【1，7】，眼见药卖不出去，Roctavian去年还被BioMarin管理层点过名，被列为可以考虑出售的资产。
Roctavian标价290万美元，Hemgenix和Beqvez标价均为350万美元。如此高的标价下，惨淡的营收意味着没有几个患者使用这些基因治疗（Beqvez在临床试验外可能无人使用）。
但这不是血友病市场小，罗氏治疗血友病的非凝血因子抗体药Hemlibra去年全球大卖50亿美元，而该药每位患者的年治疗费用是50-60万美元，完全是靠大量血友病患者使用该药才撑起如此高的营收。此外，Hemlibra也充分证明血友病药物上市后可以迅速放量，2017年底获得FDA批准后，2018年销售额就达2.5亿美元【8】。
不是没有血友病患者愿意用新药，只是没有愿意用基因治疗的血友病患者。
这样的销售业绩可以说是令人大跌眼镜，毕竟这几个基因治疗在临床试验里都展示不错的长期有效性，例如去年BioMarin公布的Roctavian 3期临床试验4年跟踪结果，整整4年134名受试者中只有24人用过凝血因子【9】。
基因治疗又遇困境
基因治疗过去几十年都是令医药界内外都无限遐想的领域，但恐怕也是最命途多舛的治疗方法。
1999年，基因治疗先驱人物宾大教授Jim Wilson开发的一个用腺病毒为载体基因治疗，在临床试验中造成18岁的受试者Jesse Gelsinger因严重不良反应去世，导致整个基因治疗领域多年停滞【10】。Jim Wilson之后致力于研究更安全的基因治疗载体AAV病毒，几乎以逆天改命的方式让基因治疗再度回到主流。迄今商业化最成功的基因治疗，用于脊髓性肌肉萎缩症（SMA）的Zolgensma（onasemnogene abeparvovec），使用的AAV9载体，就是由Jim Wilson实验室发现。
Zolgensma如今已是重磅药物，可类似的成功在基因治疗领域却少之又少。血友病领域基因治疗的集体糟糕表现，被归咎于基因治疗极为复杂，美国的血友病治疗主要在独立于医院的血友病治疗中心，而基因治疗必须在医院内部临床中心进行，导致推广困难。此外，安全性的顾虑，只能用一次的机会成本也在影响基因治疗的商业化。
这些让宇宙第一药厂都撂挑子不干的挑战是基因治疗的普遍困境，并非局限于血友病。在辉瑞彻底退出基因治疗的同一天，曾经的基因治疗先驱蓝鸟生物（Bluebird Bio）以3千万美元的超低价卖身私募基金【11】。
蓝鸟曾经市值高达90亿美元，而且目前有三款基因治疗获得上市批准，分别针对地中海贫血、肾上腺脑白质营养不良和镰状细胞病。但讽刺的是这些基因治疗上市前，投资人对蓝鸟还能充满幻想，上市后却迎来“见光死”，暴露出根本没法盈利，令曾经的明星公司被迅速抛弃。
基因治疗还能再翻一次身吗？
不仅是辉瑞全线退离基因治疗，2019年以43亿美元高价收购基因治疗公司Spark Therapeutics的罗氏近年来也连续砍掉基因治疗管线，包括来自Sparks的两款针对A型血友病的基因治疗【12】。
基因治疗无疑又碰上了一个低谷。但如今基因治疗的低谷与Jesse Gelsinger去世导致的低谷完全不同，或许能更快翻身。
当时基因治疗被投资人、医药界抛弃是出于安全性，没有安全的递送载体，基因治疗就不可能成功。而Jesse Gelsinger悲剧后很长一段时间，没多少人敢说一定能找到足够安全的递送载体，即使相信可以的也不确定需要多久才能找到。
如今基因治疗的低谷是多个产品商业化困难导致，在技术上，基因治疗已经被证实可行。更何况Zolgensma的成功显示不是所有基因治疗都没法成功商业化。只是这类复杂治疗的商业化远比过去偏乐观的估计要困难。
其实医药行业经常会出现某个新兴方向有突破后大量“热钱”涌入，导致短时间内该方向管线甚至产品井喷，随后在后期研发乃至商业化时，才发现不少为了不错过风口而立的项没有前途。肿瘤免疫药物K药O药成功后曾经各个免疫检查位点都被当做下一个重磅肿瘤药物研发，如今大多以不及预期或完全失败告终。
当下基因治疗的退潮有一定类似性，AAV载体的成功，CRISPR的突破，让业界低估了基因治疗的研发难度，忽视了这仍是一种非常复杂的治疗，导致在新药最后的大考，商业化上碰到困难。
要像Zolgensma般突破商业化瓶颈，未来的基因治疗必须考虑到在市场竞争中不存在单独的基因治疗赛道，血友病的基因治疗会与所有血友病治疗方案竞争。在可预计的未来，基因治疗无论是生产成本还是治疗便捷性，都会远远落后于小分子药物、抗体等传统药物。必须在疗效上和传统药物拉开足够差距，或者在传统药物疗效显著不足的方向，才有胜算。
Zolgensma的成功建立在SMA是绝症，而该基因疗法上市时唯一的对手ASO药物Nusinersen需要反复在中枢神经系统给药。基因治疗的一次性特质带来了足够的差异化。反观血友病，Hemlibra的成功导致几个基因治疗都没有令人眼前一亮的感觉，治疗的复杂性反让它们的推广变得异常困难。
由于可用的载体有限，基因治疗有极高的机会成本，一次治愈很有吸引力，但这种疗法患者一辈子很可能也只能试一次。
要获得市场认可，基因治疗必须有绝对出色的疗效——包括长期有效性，让医疗人员以及患者愿意赌这唯一的治疗机会。疗效持久性就一直困扰血友病基因疗法，即使有较长的跟踪数据，可受试者体内相关凝血因子表达逐渐下降还是引来一定顾虑。
此外，基因治疗的一次性意味着这类疗法的内部竞争极为残酷，一个病里恐怕很难容下多个基因治疗。蓝鸟与福泰/CRISPR Therapeutics两种镰状细胞病基因治疗先后上市，福泰/CRISPR Therapeutics的产品商业化也很慢，可好歹还在前进，稍差一点的蓝鸟产品则在上市伊始就面临着必然失败的结局。
考虑到基因治疗领域不少疾病有多家公司竞争，低谷带来的洗牌恐怕才刚刚开始。但另一方面，只有经历过必要的洗牌重组，我们才有望看到下一个Zolgensma。如同罗氏主动放弃了收购Spark获得的最晚期A型血友病基因疗法SPK-8011，转向功能增强的新一代血友病基因治疗管线RG6797。
辉瑞目前与碱基编辑先驱公司Beam也有合作。虽遇低谷，但已经到来的基因治疗不会消失。
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