据中国细菌耐药监测网（CHINET） 2024数据显示，碳青霉烯类耐药革兰阴性菌（CRO）感染仍是临床实践中亟需解决的困境与挑战，目前我国治疗CRO药物可及性较差，故对绝大部分CRO均有疗效的多黏菌素类药物的临床应用价值重新得到重视。
苏州大学附属第一医院血液ICU付建红教授团队开展的多黏菌素E甲磺酸钠治疗血液病患者脓毒症的有效性和安全性研究结果入选2025美国重症医学会（SCCM）年会口头报告。特邀付建红教授分享研究成果，并探讨CMS在血液病患者脓毒症治疗方面的应用前景。
血液病患者抗感染治疗面临哪些难点与挑战？有哪些未被满足的临床需求？
严重感染并发症是血液病患者入住重症监护室(ICU)和死亡的主要原因，特别是多次化疗或造血干细胞移植后粒细胞缺乏患者容易合并多重耐药菌感染[1]。有研究表明，在治疗的第一年内，12-27%的血液病患者因严重感染而发生脓毒症，这一比例明显高于非癌症人群[2]。而由于宿主对感染的反应失调，脓毒症可导致多器官功能障碍，严重时可危及生命[3]。据估计，血液病患者发生感染性休克的28天死亡率为67.8%，而90天生存率仅为19.4%[4]。面对这一严峻现状，控制严重感染、降低脓毒症病死率成为临床医生治疗血液病患者所面临的重大挑战。
国际指南建议，粒缺伴发热的血液病患者可使用抗假单胞菌的β-内酰胺类或碳青霉烯类药物作为经验性抗感染治疗选择[5, 6]。但多重耐药病原体，尤其是碳青霉烯类耐药病原菌（CRO）感染所致的血液病脓毒症病死率高危害大，改善这一特殊患者群体的生存预后是临床医生面临的迫切任务[7]。
多黏菌素是一种多肽类抗生素，对大部分需氧革兰阴性菌具有强大的抗菌活性。多黏菌素E甲磺酸钠（CMS）是多黏菌素E的前体药物，可在液体环境中自发转化为活性形式多黏菌素E[8]。目前CMS已被全球广泛采用，并作为耐药革兰阴性菌感染的有效治疗选择[9-11]。研究表明，CMS治疗血液病患者多重耐药铜绿假单胞菌（MDR-PA）感染，76.9%的患者感染得到控制[12]。在ICU脓毒症患者中，CMS显示出较好的疗效，临床有效率为82.1%[13]。在血液病患者中，CMS也表现出良好的耐受性，高剂量治疗后未观察到严重不良事件[14]。但由于CMS在我国上市较晚，基于中国人群的循证证据有限，尤其是在血液病患者脓毒症的治疗方面还缺乏有说服力的研究成果。
因此，本研究回顾性分析了CMS在真实世界中治疗中国血液病合并脓毒症患者的有效性和安全性，旨在为CMS的临床应用提供更多证据，实现血液病患者脓毒症的精准治疗。
作为主要研究者，能否请您简要介绍下开展该研究的方法与治疗结局？
本研究共纳入81例诊断为脓毒症的血液病患者，符合脓毒症3.0诊断标准、序贯器官衰竭评估(SOFA)评分较基线升高≥2分甚至需要入住ICU的患者诊断为脓毒症。在基线、给药和随访期（开始给药后28±1天）收集每例入组患者的人口统计学、临床、实验室和微生物学特征。所有患者均接受CMS静脉注射治疗，剂量为2.5-5 mg/kg/天。具体剂量根据患者的肾功能进行调整，每日最大剂量不超过5 mg/kg。
患者平均年龄45.21岁，最常见的血液系统基础疾病是白血病(66.67%)，其次是淋巴瘤(19.75%)和再生障碍性贫血(6.17%)，32.1%的患者接受异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)，29.63%的患者有既往病史，72.84%的患者在感染开始时发生中性粒细胞减少，APACHE II评分和患者Charslon合并症指数的平均值分别为13.54和3.53。使用CMS时的平均ΔSOFA评分为3.90。63例(77.78%)获得微生物学结果，其中碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌(30.16%)是最常见的致病微生物，其次是耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌(12.70%)。多黏菌素对致病微生物的中位MIC为1µg/mL。感染以肺部感染(62.96%)最多，其次为血流感染(48.15%)。20.99%的患者需要机械通气，45.68%的患者接受血管活性剂治疗。鉴于严重脓毒症，所有患者均接受含CMS的联合治疗方案。79.01%的患者接受CMS经验性治疗，而24.69%的患者接受CMS 目标治疗。
在治疗结局方面，患者的临床有效率为62.96%，微生物清除率59.26%，28天全因死亡率为29.63%。ICU和总住院时间的中位数分别为13.5天和33天。在这81例患者中，16例报告了不良事件，最常见的不良事件为肾功能不全，共15例，无永久性肾功能丧失病例发生。此外，发生1例肝功能不全和1例皮疹。
临床疗效的单因素分析显示，年龄、既往病史、APACHE II评分、Charlson合并症指数评分、使用CMS时的SOFA评分、血液学诊断、感染性休克、需要机械通气和血管活性药物使用等几个因素对临床结局的影响具有统计学意义。多因素分析发现，APACHEⅡ评分较高、Charlson合并症指数较高、血液病复发或难治、给予机械通气与临床疗效不佳独立相关。肾功能不全的单因素分析证明，allo-HSCT、再生障碍性贫血和消化道感染对血液病患者肾功能的影响有统计学意义。
对于该研究目前的结果您有何看法和见解？对于血液病患者脓毒症临床实践会有怎样的影响？
随着细菌耐药形势日益严峻，多重耐药和广泛耐药革兰阴性菌的出现，多黏菌素类抗生素重新回归临床。血液病患者是多重耐药细菌尤其是CRO感染的高危群体，尤其是粒缺期出现CRO严重感染导致脓毒症病死率居高不下，探索血液病脓毒症的有效防控方案，改善患者生存具有十分重要的意义。我们的研究结果证明，含CMS的联合抗感染治疗方案在中国血液病患者中是有效和安全的，为此类患者的临床救治提供参考。
既往研究证明，在接受CMS治疗MDR革兰阴性菌的患者中，临床有效率为50%-86%，细菌学根除率为56.65%-80%，全因死亡率为11%-41.6%[12-16]，这一广泛范围可能包涵了研究纳入的不同人群的临床反应。研究显示CMS静脉注射联合雾化治疗可提高在肺部感染患者当中的疗效，而本研究均采取CMS静脉给药的治疗方式，未来可进一步验证联合雾化治疗的临床疗效。
血液病患者通常有严重的基础疾病并伴有其他肾毒性药物治疗，因此关注CMS肾毒性尤为重要，在我们的研究中，纳入的所有患者均被诊断为脓毒症，部分患者在CMS给药开始时显示血清肌酐水平升高，这可能导致肾功能不全的风险增加。而CMS用药后感染得到控制，脓毒症所致的肾功能障碍也得到改善。
本研究为真实世界研究，纳入不同病原菌引起的脓毒症患者，采取国际指南推荐的抗感染联合治疗，较好地反映了临床医生在真实世界中遇到的问题。但回顾性研究的证据等级有所欠缺，未来可能需要大型前瞻性研究来进一步验证我们的结果。
付建红 教授
副主任医师 硕士研究生导师 苏州大学苏州医学院第一临床医学院诊断学教研室副主任
苏州大学附属第一医院血液ICU医疗组组长
江苏省研究型医院学会造血干细胞移植和免疫治疗专业委员会常务委员
江苏省研究型医院学会智能诊疗专业委员会常务委员
江苏省康复医学会远程康复委员会委员
苏州市预防医学会脓毒症预防与控制专业委员会主任委员
参考文献