猴痘病毒（MPXV）是一种人畜共患病毒，近年来在非洲以外的地区引发了大规模疫情。Tecovirimat是目前最广泛使用的抗猴痘药物，通过靶向病毒的磷脂酶F13来阻止病毒释放。然而，F13基因的突变可能导致病毒对tecovirimat产生耐药性。为回答这一问题，近期，来自法国巴斯德研究所、巴黎西岱大学的结构生物学与传染病研究团队Riccardo Vernuccio 等人，在Nature Microbiology期刊发表了题为 “Structural insights into tecovirimat antiviral activity and poxvirus resistance” 的论文。
研究人员首先解析了F13同源二聚体和抑制剂的共晶结构，发现tecovirimat结合在F13二聚体的界面，稳定了二聚体的形成。
tecovirimat作为“分子胶”促进F13的二聚化，从而阻止病毒的释放。进一步分析表明临床分离的耐药性突变位于F13二聚体界面，这些突变阻止了tecovirimat诱导的二聚化，解释了病毒如何逃逸药物的作用。研究人员进一步通过分子动力学模拟的方法探究了tecovirimat与F13的结合模式，并计算了结合自由能，发现tecovirimat与F13的结合非常强。
通过邻近连接实验，研究人员验证了tecovirimat在细胞内也能诱导F13的二聚化，而耐药性突变则阻止了这一过程。