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帕金森病作为仅次于阿尔茨海默病的第二大神经退行性疾病，目前的治疗手段仅能缓解症状，尚无法延缓疾病进展。胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RA，如艾塞那肽）因其在体外和体内模型研究中展现出的神经保护特性，以及在流行病学研究和小型随机试验中对帕金森病风险和进展的潜在益处，让科研人员对其治疗效果充满期待。
然而，现实却给人们的期待泼了一盆冷水。2025 年 2 月 4 日，《柳叶刀》杂志公布了备受瞩目的 3 期临床试验 Exenatide-PD3 的完整结果。这项研究旨在评估艾塞那肽对帕金森病的疗效，但结果显示，在 96 周的干预时间内，相比安慰剂，艾塞那肽的使用并未能改善帕金森病进展。这一结论与此前一些小型试验所报告的积极结果形成了鲜明对比。
尽管如此，研究人员表示，GLP-1通路在神经退行性疾病中的潜在作用仍值得进一步探索，未来的研究可能会从多个角度出发，如探索更高剂量、更长时间的治疗方案，或者专注于寻找特定的患者亚组（如合并糖尿病的帕金森病患者）来进行更深入的评估。希望能真正挖掘出GLP-1受体激动剂在神经退行性疾病治疗中的潜在价值，为帕金森病患者带来新的希望。
Exenatide-PD3研究设计及结果
由伦敦大学学院（UCL）汤姆·福尔蒂尼教授（Prof. Tom Foltynie）领导的Exenatide-PD3研究是一项3期、多中心、双盲、平行组、随机、安慰剂对照试验，共纳入194名帕金森病患者，在96周内分别给予艾塞那肽（2mg，每周一次）或安慰剂治疗，旨在评估艾塞那肽对帕金森病患者疾病进展的潜在影响。
➤参与者：年龄在25至80岁之间、被诊断为帕金森病、Hoehn和Yahr分期在2.5或以下（在多巴胺治疗下）、至少接受4周多巴胺治疗的患者。
➤主要结果：96周时MDS-UPDRS第III部分（运动评分）的OFF-药物状态评分。
➤次要结果：包括MDS-UPDRS各部分的ON-药物状态评分、定时坐立行走测试、NMSS、PDQ-39、PHQ-9、EQ-5D-5L、MoCA、UDysRS、左旋多巴等效剂量（LEDD）和3天Hauser日记。
研究结果显示，在96周时，艾塞那肽组MDS-UPDRS第III部分的OFF-药物状态评分平均增加了5.7分（标准差11.2分），安慰剂组增加了4.5分（标准差11.4分），调整后效应系数为0.92（95%置信区间为–1.56到3.39），p值为0.47，表明两组之间没有显著差异。
图1 96周内各组MDS-UPDRS第III部分OFF-药物状态评分的平均值
研究还进行了预定义的亚组分析，包括根据年龄（<60岁）、性别、诊断年龄（<55岁）和Hoehn和Yahr分期进行分析，但均未发现艾塞那肽在任何亚组中具有显著优势。
次要结局指标（如MDS-UPDRS的其他部分、生活质量评分、认知功能评分等）也未显示出艾塞那肽的显著益处。
综上所述，尽管艾塞那肽在动物模型和一些小型临床试验中显示出潜在的神经营养和神经保护作用，但本研究的阴性结果表明，在当前剂量和治疗周期下，相比安慰剂，艾塞那肽并未表现出显著的疾病治疗效果。未来的研究可能需要探索更高剂量、更长时间的治疗，或者寻找特定的患者亚组（如合并糖尿病的帕金森病患者）来进一步评估GLP-1 RA的潜在作用。
参考文献
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