竺淑佳，中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心研究员、博士生导师、研究组组长。获得国家高层次人才青年项目、上海市青年科技英才、上海市启明星、中国神经科学重大进展奖项、中国科学院上海分院杰出青年科技创新人才和中国科学院优秀导师奖等荣誉。她聚焦并系统揭示NMDA受体的分子结构、门控机制、药理学，与脑功能 / 疾病之间的关联机制。近几年在 Nature、Cell、Neuron、NSMB、PNAS、Cell Rep、Cell Res等国际期刊上发表多篇高质量研究论文。
01
快速抗抑郁药氯胺酮的三维结构解析
氯胺酮是非竞争性N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体的通道阻滞剂。单次亚麻醉剂量的氯胺酮能够在数小时内产生快速且持久的抗抑郁效果，对于其他抗抑郁药物抵抗的患者尤其有效。氯胺酮是一种外消旋混合物，包含等量的(R)-和(S)-氯胺酮，其中(S)-对映体对NMDA受体具有更高的亲和力。
基于此，2021年7月28日，中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）竺淑佳研究团队与中科院上海药物所罗成课题组合作在Nature发表了“Structural basis of ketamine action on human NMDA receptors”揭示了通过冷冻电镜解析了NMDA受体结合快速抗抑郁药氯胺酮的三维结构，确定了氯胺酮在NMDA受体上的结合位点。
本研究描述了人体GluN1-GluN2A和GluN1-GluN2B NMDA受体与S-氯胺酮、甘氨酸和谷氨酸复合物的冷冻电镜结构。在两种电子密度图中均揭示了S-氯胺酮位于通道门控和选择性过滤器之间的中央腔内的结合位点。分子动力学模拟显示，S-氯胺酮在结合口袋内于两个不同的位置之间移动。鉴定了两个关键氨基酸——GluN2A上的亮氨酸642（与GluN2B上的亮氨酸643同源）和GluN1上的天冬酰胺616，它们与氯胺酮形成了疏水作用和氢键相互作用，这些残基的突变降低了氯胺酮阻断NMDA受体通道活性的效果。
Fig1 结合氯胺酮的人源GluN1-GluN2A NMDA受体冷冻电镜三维结构
总结
该研究从结构上展示了氯胺酮如何与人体NMDA受体结合并作用于其上，为基于氯胺酮的抗抑郁药物的未来发展铺平了道路。简而言之，这项研究不仅详细说明了S-氯胺酮与NMDA受体的精确结合机制，还强调了特定氨基酸在这一过程中的重要性，从而为进一步优化和发展更有效的抗抑郁治疗提供了基础。
https://www.nature.com/articles/s41586-021-03769-9
02
不同亚基组合赋予NMDA受体独特的结构与功能特性
N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体是离子型谷氨酸受体的一种，对于突触传递和可塑性至关重要。这些受体由两个GluN1亚基和两个GluN2亚基（可以是N2A到N2D中的任意两种）组成，形成异四聚体结构。本文聚焦于包含GluN2C和GluN2D亚基的NMDA受体，探讨了它们的独特结构特征及其门控机制。
基于此，2023年3月24日，中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）竺淑佳研究团队在Nature Structural & Molecular Biology杂志发表了“Distinct structure and gating mechanism in diverse NMDA receptors with GluN2C and GluN2D subunits”揭示了具有GluN2C和GluN2D亚基的多样NMDA受体的不同结构和门控机制。
NMDA受体是由两个GluN1和两个替代的GluN2（N2A-N2D）亚基组成的异四聚体。本文聚焦了人类N1-N2D二异四聚体、大鼠N1-N2C二异四聚体和N1-N2A-N2C三异四聚体的全长冷冻电镜结构，最佳分辨率达到了3.0 Å。在N2D中的双叶状N端结构域（NTD）本质上采用闭合构象，导致N1-N2D受体中紧密的NTD四聚体结构。此外，交联两个N1原聚体的配体结合域（LBD）明显提高了N1-N2D二异四聚体中的通道开放概率。最后，在N1-N2A-N2C三异四聚体中的N2A和N2C亚基分别显示出与N1-N2A和N1-N2C二异四聚体中的一个原聚体相似的构象。该研究结合单颗粒冷冻电镜、质脂体单通道记录、电压钳记录、分子动力学模拟、质谱分析、生化验证等多维度技术，揭示了含 GluN2D 亚基 NMDA 受体的门控机制和功能特征，诠释了含GluN2C亚基NMDA受体的不对称几何构象及特异性变构调节的机制，为深度理解NMDA受体不同亚型的功能多样性及开发亚型选择性的小分子药物提供了理论基础。
Fig2 含有GluN2D和GluN2C受体的三维结构、门控机制和药理学特性
总结
这些发现为理解主要NMDA受体亚型的多样性功能提供了全面的结构基础。简而言之，该研究揭示了不同NMDA受体亚型的具体结构特征及其如何影响通道的功能特性，如开放概率等，从而为理解NMDA受体在神经系统中的复杂作用提供了新的视角。
https://www.nature.com/articles/s41594-023-00959-z
03
神经系统自身免疫性脑炎致病机制研究
针对N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDARs）的抗体最常在患有自身免疫性脑炎（AE）的人群中检测到，并被用作诊断标志物。阐明单克隆抗体（mAb）与NMDARs结合的结构基础将有助于开发AE的靶向治疗。
基于此，2024年9月3日，中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）竺淑佳研究团队在Nature Structural & Molecular Biology杂志发表了“Structural basis for antibody-mediated NMDA receptor clustering and endocytosis in autoimmune encephalitis”揭示了关于神经系统自身免疫性脑炎致病机制的研究成果。
在这项研究中，研究人员重建了含有绿色荧光蛋白融合NMDARs的纳米盘，以标记和分选来自AE患者的个体免疫B细胞，并进一步克隆和鉴定了抗NMDARs的单克隆抗体。这使得能够通过冷冻电子显微镜分析NMDAR–Fab复合物，揭示自身抗体结合到GluN1亚基的N端结构域的R1叶。小角X射线散射研究表明，NMDAR–mAb的化学计量比为2:1或1:2，这种结构适合于由mAb诱导的NMDAR聚集和内吞作用。重要的是，这些mAb减少了表面NMDAR的数量和NMDAR介导的电流，但并不持续影响NMDAR通道的门控。这些结构和功能的研究结果表明，设计一种与NMDARs的R1叶结合的中和抗体可能成为AE治疗的一种潜在疗法。
Fig3 使用NMDARGFP标记的流式分选从病人血清中分离单个记忆B细胞，克隆并鉴定致病单抗
总结
这项研究不仅确定了抗NMDAR抗体在AE中的具体作用位点，还展示了如何通过设计特定的中和抗体来对抗这种疾病，从而为AE的治疗提供了新的思路和方法。
10.1038/s41594-024-01387-3
04
成人脑中NMDA受体如何组装和构建
NMDA受体是离子型谷氨酸受体的一种，对于神经元间的信号传递至关重要，并在学习、记忆以及多种神经可塑性过程中扮演关键角色。
基于此，2025年1月23日，中国科学院脑科学与智能技术卓越中心竺淑佳团队和中国科学院上海药物研究所李扬团队合作在国际顶尖学术期刊 Cell 上发表了“Assembly and architecture of endogenous NMDA receptors in adult cerebral cortex and hippocampus”揭示了内源NMDA受体的原子分辨率三维结构，突破了NMDA受体的分子结构与功能研究局限于异源重组表达系统的瓶颈。
该研究评估了不同亚基如何组合形成具有特定功能的NMDA受体，并分析了这些受体在成年大脑皮层和海马体中的精确位置及分布情况。利用先进的显微镜技术（如冷冻电镜）揭示了NMDA受体的三维结构细节，包括它们是如何嵌入细胞膜以及如何与其他蛋白质相互作用的。讨论了这些受体在突触传递和可塑性中的作用，特别是在成人脑中对维持正常认知功能的重要性。探索了NMDA受体异常可能导致的疾病状态，例如阿尔茨海默病或其他神经系统疾病，强调理解其组装机制对于开发新疗法的重要性。介绍了用于研究这些复杂分子机器的方法和技术进展，比如使用基因编辑工具来标记或修改特定的受体亚基以更好地了解其功能。
Fig4 全文摘要图示
总结
从成年大鼠的大脑皮层和海马体中分离出的内源性NMDA受体（eNMDARs）：N1-N2A-N2B、N1-N2B和N1-N2A是三种主要的亚型，它们的比例为9:7:4。N1-N2A-N2B eNMDAR显示出不对称的亚基组装和结构域排列。GluN2B亚基根据相邻的GluN2亚基表现出不同的构象。深入探讨了NMDA受体在成人大脑两个重要区域——大脑皮层和海马体内的装配过程及其精细结构，为理解这些受体如何支持复杂的脑功能提供了基础。这一成果为开发靶向NMDA受体治疗神经或精神类疾病的新型药物奠定了重要理论基础。
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00033-9