HIV 感染者专属 ART 方案，国际专家组重磅建议来袭…

近日，国际抗病毒协会-美国专家组2024年发布的指南强调，抗逆转录病毒治疗（ART）是所有HIV感染者的推荐治疗方案，首选整合酶抑制剂如比克替拉韦（bictegravir）或多替拉韦（dolutegravir），并联合核苷酸逆转录酶抑制剂。对于特殊情况，如妊娠期或活动性机会性感染，有特定的治疗建议。

doi:10.1001/jama.2024.24543

长效注射治疗，如长效卡替拉韦（cabotegravir）+长效利匹韦林（rilpivirine），为不愿每日口服药物的患者提供了另一种选择，但需注意，即使按时注射，仍有1%-2%的患者可能出现病毒学失败，并伴有2类耐药，这在口服ART中不常见。

因此，医生在推荐长效注射治疗方案前，需与患者讨论潜在的治疗失败风险。新的HIV治疗和预防手段提供了更多选择，但实现治疗目标仍需克服治疗资源获取方面的不平等问题。

所有HIV感染者应接受抗逆转录病毒治疗（ART）（见表1）。推荐的初始ART方案与上一版本中描述的相同（见表 2）。

表1

表2

对于大多数HIV患者，推荐以整合酶链转移抑制剂（InSTIs）比克替拉韦（bictegravir）或多替拉韦（dolutegravir）为基础的治疗方案，原因是这些方案具有较高的病毒抑制率、优良的耐受性、罕见的毒性、有限的药物相互作用、高耐药屏障以及较低的药片负担（证据等级：AIa）。

Tenofovir alafenamide (TAF) 或 tenofovir disoproxil fumarate (TDF)（简称TXF）与 emtricitabine (FTC) 或 lamivudine (3TC)（简称XTC）仍是初始抗逆转录病毒治疗（ART）方案中推荐的核苷类或核苷酸类逆转录酶抑制剂（NRTI）成分。

目前推荐的初始ART方案有多伟托（DTG/3TC）两药联合（证据等级：AIa）。

但如果HIV基因分型检测出拉米夫定耐药、HIV RNA水平超过50万拷贝/mL，或伴有乙型肝炎（HBV）共感染，便不宜使用该方案（证据等级：AIa）。

因此，若没有这些实验室检查结果，多伟托（DTG/3TC）不建议用于ART启动。同时，由于孕期数据有限，孕妇也不应启动多伟托（DTG/3TC）。

对于CD4+细胞计数低于200/μL的患者，使用多伟托（DTG/3TC）作为初始治疗的研究数据也相对不足。

对于所有怀孕的HIV患者，建议立即开始抗逆转录病毒治疗（ART），既为了保障母亲的健康，也为了防止病毒传播给婴儿或通过性传播（证据等级：AIa）。

在怀孕期间，或计划怀孕的女性中，推荐使用DTG与TAF/FTC联合治疗（如果无法获得TAF/FTC，则使用TDF/XTC），因为该方案抗病毒效果显著且对婴儿出生缺陷的发生率较低（证据等级：AIa）。

必妥为（BIC/TAF/FTC）作为替代治疗方案，也得到了推荐（证据等级：BIIa）。

最近的药代动力学研究表明，比克替拉韦（bictegravir）在怀孕期间的药物浓度足够，并且接受此治疗的孕妇所生婴儿的出生缺陷率较低，这些发现令人感到安慰（证据等级：AIIa）。

如果孕妇正在使用必妥为（BIC/TAF/FTC）且该方案耐受且有效，应继续使用该方案（证据等级：AIIa）。

当多替拉韦 (dolutegravir)不可用时，或HIV感染发生在使用长效卡替拉韦（cabotegravir）作为暴露前预防（PrEP）后，推荐使用TXF/XTC联合每日两次的达芦那韦 (600 mg) 加利托那韦 100 mg（见表2）（证据等级：AIa）。

如果多替拉韦 (dolutegravir)、多拉韦林(darunavir)或比克替拉韦（bictegravir）无法使用，推荐的治疗方案在表2中有总结。

由于考比司他（cobicistat/COBI）含方案的药物浓度较低，可能降低疗效，因此不推荐在怀孕期间使用（证据等级：AIIb）。

目前，对于孕期是否使用含多拉韦林（doravirine/DOR）或长效卡替拉韦（cabotegravir）联合长效利匹韦林（rilpivirine）的治疗方案，或是否使用DTG/3TC，数据尚不充分（证据等级：AIII）。

如果患者在使用长效卡替拉韦（cabotegravir）联合长效利匹韦林（rilpivirine）期间怀孕，建议改为口服三药联合治疗（证据等级：AIII）。

对于机会性感染患者的ART推荐见表1。如前所述，ART应在大多数机会性感染治疗开始后的2周内启动。结核性脑膜炎和隐球菌性脑膜炎有特殊情况。

对于患有活动性结核（不包括结核性脑膜炎）的HIV患者，若CD4+细胞计数低于50/μL，建议在开始结核治疗后2周内启动ART（证据等级：AIa）。

而对于结核性脑膜炎患者，应在诊断时立即开始结核治疗和高剂量皮质类固醇，ART应在结核性脑膜炎得到控制后再启动，通常是2到4周后（证据等级：BIa）。

对于隐球菌性脑膜炎患者，若能进行密切监测并治疗颅内压增高和免疫重建炎症综合症，ART启动推荐在开始抗真菌治疗后的2至4周内进行，若临床有改善、颅内压得到控制且脑脊液培养阴性，可以提前2周启动ART；否则，建议在抗真菌治疗后4周启动ART（证据等级：BIII）。

对于ART初治且无症状的隐球菌抗原血症患者，建议立即启动ART并使用氟康唑进行预防性治疗（证据等级：BIII）。

在接受结核治疗的患者中，特别需要关注药物相互作用的风险。最新研究表明，在潜伏结核感染者中，多替拉韦（dolutegravir）联合治疗和每周一次的利福布丁与异烟肼方案（3HP）的结合，仍能保持良好的病毒抑制效果。

其他相关研究显示，多替拉韦（dolutegravir）和3HP治疗可以同时启动并有效控制结核感染。

尽管比克替拉韦（bictegravir）的数据较新且不够充分，但其在结核患者中的使用逐渐被认为是可行的替代方案。

如果无法使用多替拉韦 (dolutegravir)或比克替拉韦（bictegravir），可以考虑使用利托那韦(ritonavir)增强的阿扎那韦（Atazanavir ）或洛匹那韦(lopinavir)，并配合利福布丁(rifabutin)进行治疗（证据等级：AIII）。

随着HIV感染者中由艾滋病相关疾病引起的死亡率逐渐下降，癌症成为了一个更加突出的死亡原因。HIV感染者患上非艾滋病相关的恶性肿瘤的风险增高，这主要与吸烟、酗酒以及CD4+细胞计数较低等因素有关。

目前，癌症已占到HIV相关死亡的20%至30%。因此，建议HIV感染者优先进行癌症筛查，尤其是宫颈癌和肛门癌（证据等级：AIa）。

对于没有接受过抗逆转录病毒治疗（ART）且患有癌症的HIV患者，建议立即开始ART（证据等级：AIIa）。

治疗癌症的过程中，特别需要注意ART与抗癌药物（如化疗药物、免疫疗法）以及其他常用药物（如抗真菌药、抗病毒药、免疫抑制药）之间的潜在相互作用。

一些癌症治疗可能会导致CD4+细胞计数下降，即便是那些在ART治疗下维持稳定的患者也是如此。

是否需要进行机会性感染预防，要根据癌症类型、治疗方案和CD4+细胞计数来决定，患者应与肿瘤科医生及其医疗团队进行详细讨论。

表3

对于因每天服药带来不适感或其他不良影响的患者，长效卡替拉韦（cabotegravir）+长效利匹韦林（rilpivirine）的治疗方案可能是一个理想选择（证据等级：AIb）。

但是，这种注射药物需要在门诊进行注射，相较于自我管理的口服治疗，它对临床人员和诊所的资源需求更高，因此，提供该治疗方案的诊所必须有足够的人员来进行药物获取、注射和随访。

由于长效卡替拉韦（cabotegravir）+长效利匹韦林（rilpivirine）及其他不含替诺福韦（tenofovir）的治疗方案无法治疗或预防HBV感染，因此需要重新筛查HBV并根据情况进行免疫接种。

如果患者无法按时接受注射，还需更多的干预和关注，确保他们能够继续接受治疗。只有在慢性HBV感染患者同时进行HBV治疗的情况下，才可使用该方案。

长效卡替拉韦（cabotegravir）+长效利匹韦林（rilpivirine）的一个重要局限性是，即使按时注射，也有1%-2%的患者出现病毒学失败，并伴有2类耐药，这一风险在口服ART中未曾发生。

在前瞻性临床试验中，病毒学失败的风险因素包括基线时利匹韦林（rilpivirine）耐药、A6型病毒亚型和BMI超过30。

医生在患者切换到该治疗方案前，需与患者讨论治疗失败的风险，尤其是病毒学反弹时的传播风险以及未来治疗选择的限制。

为了尽量减少治疗失败的风险，若患者已知或怀疑对任一药物耐药，不建议使用长效卡替拉韦（cabotegravir）+长效利匹韦林（rilpivirine）治疗（证据等级：AIIa）。

病毒学失败是指ART治疗未能将HIV RNA水平保持在200拷贝/mL以下。

当前的HIV RNA检测中，经常会出现20至200拷贝/mL之间的间歇性病毒反弹（称为“blip”），这种现象比较常见，不应因此更换治疗方案，但需要关注患者的ART依从性，并检查是否有干扰药物或补充剂的使用，例如含多价阳离子的物质（钙、镁、铁或锌等），这些物质会影响InSTI类药物的吸收。

较少见的是，尽管患者保持了良好的治疗依从性，但HIV RNA水平仍在20至200拷贝/mL之间波动，这通常与HIV储存库过大、静止的CD4+细胞中潜伏的病毒克隆扩展，或者免疫系统对病毒的反应受损有关。

低水平病毒血症的患者可能面临比无病毒血症患者更多的病毒学和临床不良结果。因此，已确认依从性的低水平病毒血症患者一般不会从强化ART治疗中受益（证据等级：AIa）。

研究表明，改变或加强ART方案并不能降低低水平病毒血症的水平，因此在患者已经使用如比克替拉韦（bictegravir）、多替拉韦（dolutegravir）或增强型多拉韦林(darunavir)等高耐药屏障的治疗方案时，不推荐进行方案调整（证据等级：AIa）。

病毒学失败的最常见原因是ART依从性不佳。在排查患者难以规律服药的原因时，医生应进行基因型检测，以评估是否存在耐药性，并考虑是否需要调整治疗方案。

由于现代治疗方案中很多含有多替拉韦（dolutegravir）或比克替拉韦（bictegravir），且这些药物具有较高的耐药屏障，很多患者不会检测到耐药性。

前瞻性研究表明，只要患者能维持良好的依从性，恢复之前的治疗方案通常能够有效抑制病毒。因此，即使耐药基因型检测结果尚未出来，也可以考虑恢复原来的治疗方案（证据等级：AIIa）。

现代临床试验中关于病毒学失败的研究主要涉及两类患者群体。在第一类中，接受2种NRTIs加1种NNRTI治疗的患者，在接受新治疗时会进行实时耐药检测。

研究结果表明，DTG联合TXF/XTC的治疗效果与增强型蛋白酶抑制剂加2种NRTIs相当或更优，即使治疗失败时已出现NRTI耐药性。在另一项研究中，DTG治疗组的患者出现DTG耐药的风险较低。

其他研究则评估了新型药物在治疗多重耐药病毒学失败中的作用，这些患者往往对InSTI也有耐药性。此类患者的多药耐药较为罕见，通常反映了早期ART治疗过程中未能有效控制病毒的情况。

在这种情况下，推荐使用如伊巴珠单抗（ibalizumab）、福斯特沙韦（fostemsavir）或来那卡韦（Lenacapavir/ LEN）等新型药物，最好联合使用，以确保至少有两种完全有效的药物（证据等级：AIa）。

同时，继续使用如TXF/XTC的NRTIs也是推荐的，因为它们在存在广泛耐药突变时仍能保持部分疗效（证据等级：AIIa）。

尽管如今已有许多简单且高效的ART治疗方案，但仍有少部分HIV患者因为各种原因无法规律服用口服药物，导致持续的病毒学失败。

某些临床项目报告称，采用每4周一次的长效卡替拉韦（cabotegravir）+长效利匹韦林（rilpivirine）注射治疗（之后可改为每8周一次），并结合密集的个案管理服务，能够成功帮助这些患者实现并维持病毒学控制。

根据近期的建议，对于那些由于未服用ART而面临高风险疾病进展或死亡的晚期HIV患者，如果其他治疗方法无效，可以考虑使用长效卡替拉韦（cabotegravir）+长效利匹韦林（rilpivirine）联合密集的个案管理和依从性支持。适应症包括以下条件的患者（证据等级：AIIa）：

关于使用长效注射卡替拉韦（cabotegravir）+利匹韦林（rilpivirine）治疗那些难以规律服药患者的进一步支持来自一项随机试验。

该研究为参与者提供经济激励，以鼓励他们通过口服ART实现病毒抑制，然后将其随机分配为继续口服治疗或转为注射治疗。

根据独立数据和安全监测委员会的预定中期审查，结果表明，注射治疗在病毒学和治疗失败率方面优于口服ART。因此，随机分配在研究中止，参与者被告知结果，并被提供继续治疗或切换到长效治疗的选项。

目前还有一项关于长效卡替拉韦（cabotegravir）+利匹韦林（rilpivirine）在病毒血症患者中的疗效研究正在计划进行。待该研究结果发布后，建议临床医生转介符合条件的患者，以便为这一治疗策略的风险和效益提供更有力的数据。

来源：HIV松鼠哥