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【导读】脑转移瘤（BrM）对非小细胞肺癌（NSCLC）患者的预后和生活质量构成了重大挑战。γ-氨基丁酸（GABA）是中枢神经系统（CNS）中的一种抑制性神经递质，已被认为与多种肿瘤的进展有关。然而，其在 NSCLC 脑转移瘤中的潜在作用及潜在机制仍鲜为人知。
2月19日，同济大学研究团队在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上发表了题为“GABA regulates metabolic reprogramming to mediate the development of brain metastasis in non-small cell lung cancer”的研究论文，本研究中，研究人员发现在患有非小细胞肺癌（NSCLC）且伴有脑转移（BrM）的患者中，细胞和血清中的γ-氨基丁酸（GABA）水平显著升高。GABA 明显增强了 NSCLC 细胞的脑转移能力和恶性程度。从机制上讲，具有脑转移倾向的肿瘤细胞可通过下调FOXA2的表达来抑制 4-氨基丁酸氨基转移酶（ABAT），从而导致 GABA 积累增加。随后，GABA 激活核因子κB（NF-κB）通路和星形胶质细胞，从而促进 NSCLC 的脑转移。本研究结果表明，γ-氨基丁酸（GABA）通过激活 FOXA2/ABAT/GABA 轴介导的 NF-κB 通路，在非小细胞肺癌（NSCLC）脑转移的发展中起着关键作用。此外，非小细胞肺癌与星形胶质细胞之间的相互作用会形成一种抑制性微环境，从而促进肿瘤定植。
https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-025-03315-9#Sec30
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研究背景
肺癌是全球死亡率最高的恶性肿瘤。转移是肺癌患者死亡的主要原因，而脑部是常见的远处转移部位之一。约 20% 的患者在初次诊断时已出现脑转移，40% 至 50% 的患者在病程中会发生脑转移。脑转移会导致神经并发症，严重影响患者的生活质量。近年来，尽管非小细胞肺癌（NSCLC）的全身治疗取得了突破，但伴有脑转移的 NSCLC 患者的治疗选择仍然有限。因此，迫切需要提高对脑转移潜在机制的认识。
癌细胞在发生转移时会经历显著的代谢重编程以适应微环境，不同转移部位呈现出不同的代谢挑战。“谷氨酰胺成瘾”是肿瘤代谢重编程过程中的重要部分，但其下游的非蛋白氨基酸γ-氨基丁酸（GABA）则研究较少。除了中枢神经系统外，GABA 还通过多种机制促进某些实体瘤的增殖和进展。然而，作为一种中枢神经系统的特有物质，肿瘤细胞是否能通过代谢重编程表达 GABA 以促进脑转移，目前鲜有报道。
星形胶质细胞是大脑微环境中的主要神经胶质细胞，与神经元紧密接触。先前的研究表明，肿瘤细胞可通过与星形胶质细胞相互作用来增强其在脑部的定植，从而有效地招募这些细胞来支持肿瘤生长。然而，目前尚不清楚脑转移细胞是否能通过分泌γ-氨基丁酸（GABA）来模拟神经元活动，从而驯服星形胶质细胞并营造有利于肿瘤细胞存活的微环境。
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在体外和体内实验中均确认GABA是导致非小细胞肺癌（NSCLC）脑转移的关键因素
GABA长期以来一直被认为是中枢神经系统中的抑制性神经递质，其在脑转移细胞中的积累引起了研究人员的兴趣。研究人员评估了各种病变中的 GABA 表达，发现脑转移灶的 GABA 水平高于肺转移灶。为了证实这些发现，研究人员测量了亲代细胞和脑转移细胞的细胞裂解物和上清液中的 GABA 浓度。结果表明，脑转移细胞的上清液和细胞裂解物中的 GABA 均上调。此外，研究人员还研究了晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者（有脑转移和无脑转移）的 GABA 水平。结果表明，有脑转移的患者血清 GABA 浓度显著升高。综上所述，这些发现表明 GABA 可能在 NSCLC 的脑转移中发挥关键作用。
为了进一步评估GABA对非小细胞肺癌（NSCLC）恶性程度的影响，研究人员用不同浓度的GABA（0 µM、50 µM、200 µM）处理H460和PC9细胞48小时。研究人员进行了集落形成实验、划痕实验和细胞凋亡实验。结果表明，GABA以剂量依赖的方式增强NSCLC细胞的增殖和伤口愈合能力，但对细胞凋亡没有显著影响。随后，研究人员进行了迁移和侵袭实验，以评估细胞的迁移和侵袭能力，结果表明GABA显著促进了NSCLC细胞的迁移和侵袭。研究人员还比较了亲代细胞、脑转移细胞和用GABA处理过的亲代细胞穿过血脑屏障（BBB）的能力。结果表明，脑转移细胞和用GABA处理过的亲代细胞穿过BBB的能力均高于亲代细胞，但差异不显著。
接下来，研究人员通过左心室注射的方式在体内研究了GABA在肿瘤脑转移中的作用。生物发光成像和 HE 染色证实，与对照组相比，经γ-氨基丁酸（GABA）处理的组更易发生脑转移。总体而言，这些发现表明 GABA 会促进非小细胞肺癌（NSCLC）的发展及其向脑部的转移。
GABA在体外和体内均可促进非小细胞肺癌（NSCLC）的脑转移
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脑转移期间 ABAT 的缺失会增加GABA的含量，并促进非小细胞肺癌（NSCLC）的恶性发展
为了深入了解GABA水平升高的潜在机制，研究人员对亲代细胞和脑转移细胞的 RNA 测序结果进行了分析。研究人员通过定量聚合酶链反应（qPCR）验证了与 GABA 合成、分解代谢和转运相关的基因的表达情况。qPCR 结果表明，负责 GABA 分解代谢的 ABAT 在 H460BrM 和 PC9BrM 细胞中与亲代细胞相比显著下调。研究人员进一步比较亲代细胞和脑转移细胞中GAD1、GAD2和 ABAT 的表达，证实了脑转移细胞中 ABAT 的下调。对脑转移和肺转移中 ABAT 的免疫组化分析也显示脑转移中的表达水平更低。这些发现强调了 ABAT 在非小细胞肺癌脑转移过程中的关键作用。
随后，研究人员在 H460BrM 和 PC9BrM 细胞中过表达 ABAT。ABAT 的过表达导致这两种细胞系中 GABA 的生成量减少。ABAT 的过表达显著降低了细胞的迁移、侵袭和增殖能力。为了进一步证实这些发现，研究人员在体内研究了 ABAT 在非小细胞肺癌中的作用，结果表明高 ABAT 表达水平降低了脑转移、肿瘤重量和体积。综上所述，这些结果表明 ABAT 的缺失通过增加 GABA 水平促进非小细胞肺癌的脑转移和肿瘤生长。
参考资料：
https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-025-03315-9#Sec30
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