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孙惠川教授：CheckMate 9DW 研究扩展分析结果重磅发布，O+Y 方案再证长生存获益丨2025 ASCO GI

肿瘤时间

2025-02-19 20:20

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肝细胞癌（HCC）是全球常见的恶性肿瘤，且大部分患者确诊时已处于中晚期，预后不佳^[1]。尽管靶向和免疫治疗的快速发展为晚期 HCC 患者带来了新的希望，但效果仍不尽如人意，难以满足临床需求^[2]。双免疫联合治疗作为临床研究的热点，近年来在晚期 HCC 领域取得了诸多突破性进展。其中，CheckMate 9DW 研究作为目前 HCC 领域内唯一选择两种临床常用的一线标准靶向治疗药物（即仑伐替尼或索拉非尼）作为对照组的 III 期研究，自 2024 年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上首次公布其亮眼数据以来，多次在国际舞台上大放异彩，有力证实了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（O+Y 方案）一线治疗在延长晚期 HCC 总生存期（OS）、提升客观缓解率（ORR）等方面的多重优势，为推动晚期 HCC 慢病化管理注入了新的活力^[3]。

值得关注的是，在近日召开的美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）上，CheckMate 9DW 研究进一步公布其扩展分析结果，再次证实了 O+Y 双免治疗的长生存获益，为其作为晚期 HCC 的一线治疗方案提供了坚实的循证医学支持^[4]。对此，丁香园肿瘤时间特邀复旦大学附属中山医院孙惠川教授对该研究结果进行解读，并展望晚期 HCC 领域的未来探索方向。

O+Y 双免一线治疗晚期 HCC，展现多重疗效获益及可控安全性

CheckMate 9DW 研究是一项全球多中心、随机、开放标签的 III 期临床研究，旨在评估 O+Y 方案对比研究者选择的仑伐替尼/索拉非尼单药在未接受过系统治疗的晚期 HCC 患者中的疗效和安全性。主要终点为 OS，次要终点为盲态独立评审委员会（BICR）根据 RECIST v1.1 标准评估的 ORR 和缓解持续时间（DoR）等^[3]。

该研究共纳入 668 例患者，按 1:1 的比例随机分配至 O+Y 组或仑伐替尼/索拉非尼组。其中 O+Y 组患者接受纳武利尤单抗 1 mg/kg + 伊匹木单抗 3 mg/kg 联合治疗 4 个周期后，序贯纳武利尤单抗单药维持治疗；在仑伐替尼/索拉非尼组中，有 85% 的患者接受仑伐替尼治疗^[3]。

■ O+Y 组生存获益显著，缓解率更高且缓解更持久

在 2024 年 ASCO 年会上，CheckMate 9DW 研究以 LBA 的形式首次公布了其主要结果数据。结果^[3]显示，中位随访时间 35.2 个月时，O+Y 组较仑伐替尼/索拉非尼组展现出具有统计学显著性和临床意义的 OS 获益：O+Y 组患者获得接近 2 年的中位 OS（23.7 个月vs 20.6 个月，HR=0.79，95%CI：0.65-0.96，P=0.018），且 2 年 OS 率高达 49%（对照组为 39%），3 年 OS 率达 38%（对照组 24%）。

图 1. CheckMate 9DW 研究 OS 结果

此外，O+Y 组的 ORR 也展现出具有统计学显著性和临床意义的改善，达到了 36%，是仑伐替尼/索拉非尼组（13%）的近 3 倍；同时 O+Y 组的完全缓解（CR）率更高（7% vs 2%）^[3]。而且，本次 ASCO GI 上公布的亚组分析结果显示，无论 HCC 病因、年龄、BCLC 分期等，O+Y 组相较于仑伐替尼/索拉非尼组均观察到更高的 ORR^[4]。

值得一提的是，O+Y 治疗的缓解时间更为持久。O+Y 组中位 DoR 达到了 30.4 个月，而仑伐替尼/索拉非尼组仅为 12.9 个月。这意味着，双免治疗一旦起效，维持疗效的时间较长，有利于将 ORR 转化为生存获益^[3]。这一结果也在本次 ASCO GI 上公布的基于 24 周时患者应答情况的生存分析结果中得到了证实^[4]。

图 2. CheckMate 9DW 研究 ORR 和 DoR 结果

■ O+Y 组应答患者 OS 获益更大，提示 ORR 能转化为长期生存

本次 ASCO GI 上公布的按最佳总缓解（BOR）分层的 OS 结果显示，在 24 周（半年）这一关键时间点，O+Y 组相较于仑伐替尼/索拉非尼组在所有 BOR 亚组中均观察到生存获益，而且 O+Y 组中达到 CR 或部分缓解（PR）的患者生存获益更大^[4]。

如图 3 所示，在 O+Y 组中，经过中位 35.2 个月的随访后，CR+PR 患者中位 OS（95%CI：44.4个月-NE）仍未达到，目前已经超过 48 个月；与疾病进展（PD）患者相比，CR+PR 患者展现出更大的 OS 获益，HR 低至 0.14^[4]。而在仑伐替尼/索拉非尼组中，虽然 CR+PR 患者相比 PD 患者的 OS 获益更大，但 HR 为 0.45，这可能与 TKI 靶向单药治疗晚期 HCC 初始显效后容易出现获得性耐药相关^[4]。

图 3. CheckMate 9DW 研究中基于 24 周时最佳缓解情况的 OS 分析结果

从以上数据可以看出，O+Y 双免治疗不但具有优异的短期疗效，ORR 高达 36%，且一旦起效，能够持久维持，将 ORR 转化为长期生存获益。这也与 CheckMate 040 研究（HCC 二线）结果相一致，该研究基于 6 个月时患者 BOR 情况的 OS 探索性分析结果显示，应答患者相比未应答患者的中位 OS 显示出有意义的延长，其中 A 组（接受纳武利尤单抗 1 mg/kg + 伊匹木单抗 3 mg/kg，每三周一次，共 4 次）应答和未应答患者的中位 OS 分别为未达到和 15.6 个月，3 年 OS 率分别为 87% 和 29%^[5]。

图 4. CheckMate 040 研究 A 组中基于 6 个月时最佳缓解情况的 OS 分析结果

此外，即便是达到 SD 的患者中，O+Y 组相比仑伐替尼/索拉非尼组的中位 OS 也更长（30.0 个月 vs 22.5 个月）。而且，在 O+Y 组中，SD 患者相比 PD 患者的生存获益更大（HR=0.40），提示患者从 O+Y 治疗中取得 SD 也与长期生存获益密切相关。

因此，在临床实践中，临床医生应密切关注晚期 HCC 患者接受 O+Y 方案一线治疗后的短期反应，达到 CR 或 PR，甚至是 SD 的患者，都有机会从双免治疗中实现更大的生存获益。

■ 安全性可控

总体而言，O+Y 方案一线治疗晚期 HCC 患者的安全性可控。大部分治疗相关不良事件（TRAEs）为 1～2 级，且未导致停药。O+Y 组与仑伐替尼/索拉非尼组 3～4 级 TRAEs 发生率相当，分别为 41% 和 42%。需指出的是，O+Y 组有 4% 的患者发生治疗相关死亡，其中大部分与肝脏不良事件相关，提示在临床应用中医生需谨慎评估患者的肝功能，严格筛选适合接受 O+Y 双免治疗的患者。CheckMate 9DW 研究中 O+Y 双免治疗入组患者必须是肝功能 Child-Pugh A 级的患者。

总之，CheckMate 9DW 研究结果充分证明了 O+Y 方案一线治疗晚期 HCC 的优异疗效和可控的安全性，该方案有望成为不可切除或晚期 HCC 一线治疗中的新选择。

追本溯源，从机制探寻双免疫治疗优势

近年来，靶免治疗在晚期 HCC 领域虽取得一定的疗效，但 ORR 有限，无进展生存期（PFS）和 OS 获益无法满足临床需求^[2]。CheckMate 9DW 研究和 CheckMate 040 研究均表明，O+Y 双免治疗可以突破桎梏，大幅提升晚期 HCC 的疗效获益，而这与 PD-1 抑制剂联合 CTLA-4 抑制剂双免联合治疗的明确作用机制优势密不可分^[3-5]。

肝脏是特殊的免疫豁免器官，特有的肝库普弗细胞和 Treg 细胞共同诱导形成了独特的免疫耐受机制，避免因持续接触外来抗原导致过度免疫反应^[6]。从健康肝脏到 HCC，会形成多重抑制的免疫微环境：一方面，CTLA-4 和 PD-L1 表达持续上升，CTLA-4 通过抑制 T 细胞活化导致效应 T 细胞数量不足，PD-L1 则抑制效应 T 细胞的功能；另一方面，促癌型的肿瘤相关巨噬细胞被大量募集，Treg 细胞异常增殖，共同诱导肿瘤微环境向免疫抑制方向发展。

从 O+Y 方案两者联合治疗作用机制来看，CTLA-4 抑制剂伊匹木单抗可通过结合 CTLA-4，扩大效应 T 细胞数量；并通过 ADCC/ADCP 效应，清除 Treg 细胞，改善免疫抑制的肿瘤微环境；PD-1 抑制剂纳武利尤单抗则可通过结合 PD-1，恢复效应 T 细胞对肿瘤细胞的识别杀伤；扩大数量的效应 T 细胞还可分化出更多记忆 T 细胞，从而保持长期对肿瘤的免疫监视。因此，O+Y 双免治疗直击 HCC 核心机制，协同增效，全面重启肝癌患者免疫开关, 从多重抑制到强效激活，实现高效、持久的抗肿瘤效果^[7]。

结语

作为全球肝癌高发国家，我国面临着巨大的肝癌疾病负担，亟需更有效的治疗策略。CheckMate 9DW 研究中，O+Y 双免治疗展现出显著的疗效获益和良好的安全性，为晚期 HCC 患者带来了新的曙光。然而，尽管双免治疗在晚期 HCC 中展现出广阔的应用前景，但并非所有患者都能够从双免治疗中获益。未来希望通过疗效预测生物标志物的探索和临床特征的精准分层，可以更有效地识别出双免治疗优势人群，从而进一步提升治疗效果，并减少不必要的毒副作用，推动肝癌治疗向个体化、精准化方向发展，最终实现患者生存获益的最大化。

专家简介

孙惠川教授

复旦大学附属中山医院

复旦大学肝癌研究所副所长
复旦大学附属中山医院肝脏外科副主任
中国抗癌协会肝癌专业委员会主任委员
中国微循环学会肝脏微循环专业委员会副主任委员
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤免疫治疗分会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤转移委员会常委
中国医师协会肝癌专业委员会常委
中国研究型医院学会消化外科委员会常委
中国医师协会肝脏外科学组秘书
上海市优秀学术带头人、上海市领军人才
8次获得国家自然科学基金资助（第一承担人）；曾获中华医学二等奖，上海市科技进步二等奖
国家卫生健康委《原发性肝癌诊疗规范》2017、2019、《原发性肝癌诊疗指南》2022、2024 版撰写专家委员会秘书长

✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考

内容审核：nyh

项目审核：王安欣

参考文献：

[1]张传辉，姚冬月，柳思琪, 等. 晚期肝细胞癌一线治疗新进展[J]. 中华肝脏病杂志, 2024, 32(2):173-179.

[2]袁振刚, 叶胜龙. 肝细胞癌系统治疗策略：现状和前景. 中华肝脏病杂志, 2024,32(6) : 565-571.

[3]Peter Robert Galle, Thomas Decaens, Masatoshi Kudo, et al. Nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) vs lenvatinib (LEN) or sorafenib (SOR) as first-line treatment for unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): First results from CheckMate 9DW. 2024 ASCO LBA4008.

[4]Masatoshi Kudo, Thomas Yau, Thomas Decaens, et al. Nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) vs lenvatinib (LEN) or sorafenib (SOR) as first-line (1L) therapy for unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): CheckMate 9DW expanded analyses. 2025 ASCO GI, Abstract 520.

[5]Melero I, Yau T, Kang YK, et al. Nivolumab plus ipilimumab combination therapy in patients with advanced hepatocellular carcinoma previously treated with sorafenib: 5-year results from CheckMate 040. Ann Oncol. 2024 Jun;35(6):537-548.

[6]Andrea Kristina Hors, Katrin Neumann, Linda Diehl, et al. Modulation of liver tolerance by conventional and nonconventional antigen-presenting cells and regulatory immune cells. Cell Mol Immunol.2016 May;13(3):277-92.

[7]Willsmore ZN, Coumbe BGT, Crescioli S, et al. Combined anti-PD-1 and anti-CTLA-4 checkpoint blockade: Treatment of melanoma and immune mechanisms of action. Eur J Immunol. 2021 Mar;51(3):544-556.

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